[發明專利]氟喹諾酮類抗菌藥馬波沙星的制備方法

無效

• 申請號: 201210078388.8
• 申請日: 2012-03-23
• 公開（公告）號: CN102617595A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 鄒澤錦;李成龍;李響敏;李春林;涂惠彪;夏穎
• 申請（專利權）人: 江西華士藥業有限公司
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06;A61P31/04
• 代理公司: 南昌洪達專利事務所 36111
• 代理人: 劉凌峰

技術領域

????本發明涉及一種氟喹諾酮類抗菌藥馬波沙星的制備方法。

背景技術

馬波沙星(Marbofloxacin)（又名馬保沙星）（CAS?NO：115550-35-1）是氟喹諾酮類抗菌藥。用于治療犬的深部及淺表皮膚感染、尿路感染，貓的皮膚及軟組織感染、急性上呼吸道感染。?用于敏感菌所致的牛、豬、犬、貓的呼吸道、消化道、泌尿道及皮膚等感染。對牛、羊乳腺炎及豬乳腺炎-子宮炎-無乳綜合征亦有疔效。1995年先后在英、法等國上市，由羅氏公司研制開發。新型氟喹諾酮類抗菌藥物馬波沙星主要通過抑制細菌拓撲異構酶活性而抗菌。其抗菌譜廣，對革蘭氏陰性和陽性菌（G^-／G^＋）均有較強的活性，甚至對某些霉菌和厭氧菌有效。組織滲透力強，其體內吸收迅速完全而且分布廣泛，消除半衰期長，生物利用度高；生物利用度接近100%。安全劑量范圍寬，無明顯生殖和遺傳毒性。因此，馬波沙星適用于治療和預防呼吸系統、泌尿系統、消化系統、皮膚、眼和耳等細菌性感染疾病。

該藥為一全新合成新藥。由于它在國外已對其臨床應用進行了廣泛深入的研究?,?并實現了規模化生產。目前國內也有多家科研單位和生產廠家對其合成進行了研究。馬波沙星是新型的氟喹諾酮類抗菌藥。因此，對該類藥物的傳統工藝進行改進具有良好的經濟效益和重要的社會效益。

近年來隨著環境保護壓力的增大和全社會對可持續穩定發展的廣泛認同，綠色化學越來越受到各國政府、學術界和企業的重視。我們采用甲基肼的水溶液取代純甲基肼，便于運輸，防止爆沸，利于安全生產。采用三乙胺取代碳酸鈉，三乙胺起催化劑的作用，另外使反應不會產生大量氣體，并使反應在均相中進行。利于安全生產。采用三乙胺和N-甲基哌嗪的混合物取代單一的N-甲基哌嗪，三乙胺起催化劑的作用，減少N-甲基哌嗪近一半用量。節省成本，提高經濟效益。總收率由32%提高到36.6%。

發明內容

本發明的目的是提供一種氟喹諾酮類抗菌藥馬波沙星的制備方法。

本發明的目的是這樣來實現的，所述的馬波沙星（C17H19FN4O4）結構式如下：

???????????????????????????????????????C₁₇H₁₉FN₄O₄???362.35

采用的起始原料：

①N、N二甲基甲酰胺（DMF）

??????????????C₃H₇NO???73.09

②硫酸二甲酯

????????C₂H₆O₄S；(CH₃O)₂SO_2????126.13

③2，3，4，5-四氟苯甲酰乙酸乙酯?????

??????C₁₁H₈F₄O₃???246.18

④甲基肼

??????CH₆N₂???46.07

⑤甲酸甲酯

????????????????????C₂H₄O₂???60.05

⑥N-甲基哌嗪

??????????????（C₅H₁₂N₂）100.6

所述的馬波沙星制備方法為：

本發明目的是提供一種新型的氟喹諾酮類抗菌藥馬波沙星的制備方法。化合物（2）的水溶液與化合物（3）經縮合得化合物（4）；化合物（6）滴加DMF與硫酸二甲酯混合液經縮合得化合物（7）；化合物（7）滴加化合物（4）得化合物（8）；化合物（8）在催化劑三乙胺的催化作用下經環合得化合物（9）；化合物（9）與化合物（5）在催化劑三乙胺的作用下經縮合得化合物（10）；化合物（10）經水解得化合物（11）；化合物（11）經環合得目標化合物（1）。反應式如下：