[發明專利]對甲基肉桂酸甲酯的制備方法

無效

• 申請號: 201210077657.9
• 申請日: 2012-03-22
• 公開（公告）號: CN102627559A
• 公開（公告）日: 2012-08-08
• 發明（設計）人: 葉思;朱如慧;楊潔;韓洪杰;徐海林
• 申請（專利權）人: 湖北遠成藥業有限公司
• 主分類號: C07C69/618
• 分類號: C07C69/618;C07C67/343
• 代理公司: 武漢開元知識產權代理有限公司 42104
• 代理人: 馬輝

技術領域

本發明涉及一種有機合成中間體的制備方法，具體是指一種對甲基肉桂酸甲酯的制備方法。

背景技術

對甲基肉桂酸甲酯，又稱為4-甲基肉桂酸甲酯，作為一種醫藥中間體，主要用于醫藥、化工領域。如經溴化反應可制得抗血栓藥物奧扎格雷的上游原料對溴甲基肉桂酸甲酯。

通過苯甲醛與乙酸酯的縮合制備肉桂酸酯的方法稱為Claisen-Schmidt縮合反應。用Claisen-Schmidt反應制備肉桂酸酯的方法主要有：

1、以無水乙醇為溶劑，10％NaOH為催化劑來制備，但是該方法反應時間長，副反應多，產品收率低，生產效益差。

2、以乙酸酯為溶劑，醇鈉為催化劑縮合而成，該方法使產品收率有所改善，但后處理復雜，提純難度大。在制備中都采用了乙酸酯大大過量的原料配比，因過量的乙酸酯在強堿性催化劑下，易發生酯縮合反應，生成大量的副產物，導致產品提純困難。

此外，對甲基肉桂酸甲酯大多采用由對甲基苯甲醛與醋酐或丙二酸反應制得對甲基肉桂酸，再與甲醇酯化反應得到對甲基肉桂酸甲酯的兩步合成法。因為現有工藝操作步驟多，生產條件差，產品收率低，成本高且污染嚴重，不符合綠色生產要求。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中存在的不足，提供一種制備高收率、高純度對甲基肉桂酸甲酯的方法，該方法成本低，收率高，易操作。

為實現上述發明目的，本發明所提供對甲基肉桂酸甲酯的制備方法，包括以下步驟：

1)以乙二醇二甲醚(DME)為溶劑、二異丙基氨基鋰(LDA)為催化劑與乙酸甲酯攪拌混合，再邊攪拌邊緩慢滴加對甲基苯甲醛，使溫度保持在5℃以下；

2)滴畢，保持在0℃～10℃反應3～6h后，緩慢滴加質量百分比為10％的硫酸，使反應液pH調控在6.8～7.2之間；

3)將上述溶液分出有機層，減壓回收溶劑和過量的對甲基苯甲醛，得白色固體，再經水洗、干燥得粗品，用無水乙醇重結晶，即可得到對甲基肉桂酸甲酯。

本發明中，所述乙二醇二甲醚(DME)∶二異丙基氨基鋰(LDA)∶對甲基苯甲醛∶乙酸甲酯的摩爾比為2.0～5.0∶1.05～1.5∶1.05～1.5∶1。

優選地，所述乙二醇二甲醚(DME)∶二異丙基氨基鋰(LDA)∶對甲基苯甲醛∶乙酸甲酯的摩爾比為3.0～4.0∶1.2～1.3∶1.2～1.3∶1。

本發明對甲基肉桂酸甲酯的合成反應式如下：

本發明中對甲基肉桂酸甲酯的制備是以對甲基苯甲醛和乙酸甲酯為原料，DME為溶劑，LDA為催化劑，經Claisen-Schmidt反應縮合而成。由于在Claisen-Schmidt縮合反應中，芳環上有供電子基團，反應不易進行，所以，本發明采用了先將乙酸甲酯與催化劑LDA混合后，再滴入對甲基苯甲醛的加料方法，并使用了強堿性催化劑LDA。這種加料法使乙酸甲酯的羰基組分難以轉變成碳負離子，從而避免了自身縮合和與對甲基苯甲醛的交叉縮合，使反應能沿單一的方向進行。同時，LDA先與乙酸甲酯上的羰基生成鋰的烯醇鹽，再縮合反應，對乙酸甲酯上的羰基組分起到了保護作用，有助于反應按指定方向進行。

本發明的有益效果：本發明相對現有技術具有以下優點：

1、本發明采用的DME是一種優良的非質子型極性溶劑，它既能溶解反應物，又與OH-沒有氫鍵的作用，更有利于OH-的暴露，對反應的促進作用強，相比于無水乙醇或乙酸酯作溶劑，產率大大增加；

2、在反應中，由于對位上甲基的影響，反應速度緩慢，本發明采用強堿性催化劑LDA，使速度大大加快，提高了產品收率，相比于10％NaOH或醇鈉，收率有了明顯提高；

3、對甲基苯甲醛適當過量有利于反應產率的提高，而乙酸甲酯過量反而導致產率有所下降，因為過量的乙酸甲酯在強堿作用下易進行Claisen酯縮合反應，產生大量的副產物，收率降低，所以，本發明采用了對甲基苯甲醛稍過量的原料配比法；

4、本發明的原料成本低廉，反應條件溫和，經一步反應制得對甲基肉桂酸甲酯，方法簡單，易操作，收率高，生產的對甲基肉桂酸甲酯收率在80％左右，產品質量穩定可靠，且對環境無污染，是一種綠色的合成方法。

具體實施方式

下面結合具體實施例進一步闡述本發明。以下實施例僅是用于對本發明的進一步具體描述，而不是用于對本發明要求保護范圍的限定。

實施例1