[發明專利]一種1-甲基吲哚-3-羧酸的制備方法

無效

• 申請號: 201210075322.3
• 申請日: 2012-03-21
• 公開（公告）號: CN103319396A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 吳光彥
• 申請（專利權）人: 黑龍江福和華星制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，特別涉及一種制備1-甲基吲哚-3-羧酸的方法。

背景技術

1-甲基吲哚-3-羧酸是合成藥物格拉司瓊的重要中間體。US4946966報道了對吲哚-3-羧酸進行甲基化的合成方案，但吲哚環上具有兩個氮原子，均有可能被甲基化，從而影響目標產物的收率。US4946966中報道的選擇性甲基化方法，是采用無水極性溶劑，以醇鈉做堿進行反應。但是該反應條件苛刻，不利于工業化大規模生產。本發明方案可在含水溶劑中進行，原料反應完全，且避免使用高毒甲基化試劑，便于操作，適合與工業化大規模生產。

發明內容

本發明解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種1-甲基吲哚-3-羧酸的制備方法，同時反應時間短，條件溫和，目標產物收率高。

本發明的目的是通過如下技術方案實現的，包括以下步驟：

1)向反應容器中加入乙腈和吲哚-3-羧酸，充分攪拌溶解；

2)室溫條件下，向上述吲哚-3-羧酸的乙腈溶液中，加入碳酸二甲酯，碳酸鉀水溶液，回流攪拌反應2-3小時；

3)將反應液用鹽酸調pH值為1，冷卻后過濾，既得1-甲基吲哚-3-羧酸粗品。

4)粗品用乙醇重結晶得到1-甲基吲哚-3-羧酸(mp：215℃)。

本發明在現有技術基礎上，使用碳酸鉀為催化劑對甲基化反應進行催化，與現有技術相比，大大提高了甲基化反應的反應速度，只需2-3小時反應即完全。使用碳酸二甲酯代替高毒的硫酸二甲酯和碘甲烷，有利于人員及環境的保護。同時反應在含水溶劑中進行，便于操作。本發明的制備方法生產成本低，適于工業化生產，同時還有利于下游產品格拉司瓊成本的降低。

具體實施方式

實施例1：

在50L反應釜中加入30L乙腈，攪拌下加入吲哚-3-羧酸3.0kg(18.5mol)，攪拌十分鐘后加入碳酸二甲酯4L，繼續室溫攪拌20分鐘，加入配制好的碳酸鉀水溶液6L(110mol)，緩慢升溫回流2小時。反應完畢后，冷卻至室溫，加入5L水稀釋，用鹽酸調pH值為1，抽濾干燥后得到1-甲基吲哚-3-羧酸粗品4.3kg，用乙醇對粗品進行重結晶，得到1-甲基吲哚-3-羧酸2.9kg，收率85.6％，m.p.215℃。

以上所述實施例僅僅是本發明的優選實施方式進行描述，并非對本發明的范圍進行限定，在不脫離本發明設計精神的前提下，本領域普通技術人員對本發明的技術方案作出的各種變形和改進，均應落入本發明的權利要求書確定的保護范圍內。