[發(fā)明專利]拉坦前列腺素在制備用于治療糖尿病和/或高甘油三酯血癥及其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210075028.2
• 申請日: 2012-03-20
• 公開（公告）號: CN103316018A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沈旭;陳靜;陳莉莉
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K31/5575
• 分類號: A61K31/5575;A61P3/10;A61P3/06
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;嚴彩霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及拉坦前列腺素及其酸衍生物拉坦前列腺素酸或其藥物組合物在制備用于治療糖尿病和/或高甘油三酯血癥及其并發(fā)癥的藥物中的用途，更具體地，本發(fā)明涉及拉坦前列腺素及其酸衍生物拉坦前列腺素酸或其藥物組合物作為核受體維甲酸X受體α(RXRα)拮抗劑、AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated?protein?kinase，AMPK)激動劑而用于制備治療糖尿病和/或高甘油三酯血癥及其并發(fā)癥的藥物中的用途。

背景技術(shù)

作為前列腺素的衍生物，具有以下所示結(jié)構(gòu)的拉坦前列腺素是一種新型苯基替代的丙基酯前列腺素F2α，為選擇性前列腺素F受體(FP)激動劑。它是異丙酯化的前藥，可被角膜吸收并水解成具有活性的拉坦前列腺素酸，通過增加經(jīng)葡萄糖鞏膜途徑的房水外流而降低眼內(nèi)壓(intraocular?pressure，IOP)[Drugs?Future.17：691-704，1992；J?Med?Chem.36：243-248，1993]。拉坦前列腺素在臨床上主要用于開角型青光眼和高眼壓癥的治療，目前被作為治療開角型青光眼的二線藥物。在臨床上其表現(xiàn)的主要副作用為：長期用藥會導(dǎo)致虹膜顏色發(fā)生改變，并且導(dǎo)致眼瞼萎縮，進一步的鏡檢發(fā)現(xiàn)眼瞼部脂肪細胞萎縮，進而引起睫毛下垂。

拉坦前列腺素

維甲酸X受體(RXR)是核受體蛋白家族的核心成員，它不僅能自身形成同源二聚體，還能與其他核受體形成異源二聚體行使功能，參與細胞生長分化、代謝調(diào)節(jié)、形態(tài)發(fā)生和胚胎發(fā)育等許多重要的生理過程。其中RXR和PPARγ所形成的異源二聚體可以參與脂肪細胞分化和脂類代謝的調(diào)節(jié)，因此該二聚體的拮抗劑除了可以抑制脂肪細胞分化，還可以降低白色脂肪細胞、肌肉細胞和肝臟中甘油三酯的含量[J?Clin?Invest?108：1001-1013，2001]。基于此，RXRα-PPARγ的選擇性拮抗劑在肥胖或高甘油三酯血癥的治療方面具有潛在的應(yīng)用價值。

AMP激活的激酶(AMPK)是一個感應(yīng)細胞內(nèi)能量狀態(tài)的感應(yīng)器，能夠在多個組織中行使其代謝以及能量調(diào)節(jié)作用。在肌肉組織中，AMPK活化后能夠通過促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)的細胞上膜最終促進肌肉組織的葡萄糖吸收[Am?J?Physiol?273：E1107-1112，1997]，還可以通過磷酸化其下游底物乙酰輔酶A羧化酶(ACC)促進肌肉細胞的脂肪酸氧化，進而導(dǎo)致胰島素增敏[J?Clin?Invest?108：1167-1174，2001]，另外還能夠促進肌肉細胞的線粒體生成，以及提高GLUT4基因的表達；在肝組織中，AMPK能夠調(diào)控肝組織中的糖代謝和脂代謝，包括脂肪生成、脂肪氧化以及膽固醇生成[Nature414：799-786，2001；J?Clin?Invest?108：1167-1174，2001]；在脂肪組織中，AMPK除了可以通過促進GLUT4的上膜刺激葡萄糖的吸收之外，還能夠磷酸化其下游底物激素敏感性脂酶，從而抑制其被PKA的激活，最終抑制游離脂肪酸的生成與向血液中的釋放[Eur?J?Biochem?179：249-254，1989]；在胰島組織中，AMPK的激活能夠抑制葡萄糖刺激的胰島素釋放，從而降低血液中的胰島素水平。綜上所述，AMPK是一個功能多樣的細胞內(nèi)能量狀態(tài)感應(yīng)器，并且能夠在中樞神經(jīng)以及多個外周組織中調(diào)節(jié)機體的代謝平衡。在肌肉、肝臟以及脂肪組織激活A(yù)MPK能夠刺激代謝、增強胰島素敏感性以及調(diào)控一系列基因表達最終起到預(yù)防和治療2型糖尿病的效果。

拉坦前列腺素是目前被用于治療開角型青光眼和高眼壓癥的藥物，本發(fā)明進一步發(fā)現(xiàn)了它對新的適應(yīng)癥治療的潛在性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供拉坦前列腺素及拉坦前列腺素酸的新的醫(yī)藥用途，即其在制備用于治療糖尿病和/或高甘油三酯血癥及其并發(fā)癥的藥物中的用途。特別是，所述的糖尿病是由胰島素抵抗引起的2型糖尿病。

在所述用途中，拉坦前列腺素作為核受體維甲酸X受體α(RXRα)拮抗劑和/或AMP激活的蛋白激酶(AMPK)激動劑。

本發(fā)明的另一個目的是提供拉坦前列腺素在制備作為核受體維甲酸X受體α(RXRα)拮抗劑的藥物中的用途。

本發(fā)明的再一個目的是提供拉坦前列腺素及拉坦前列腺素酸在制備作為AMP激活的蛋白激酶(AMPK)激動劑的藥物中的用途。

本發(fā)明的另一目的是提供包含拉坦前列腺素或拉坦前列腺素酸的藥物組合物在制備治療由胰島素抵抗引起的糖尿病和/或高甘油三酯血癥及其并發(fā)癥的藥物中的用途，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的輔料。