[發(fā)明專(zhuān)利]紅霉素6,9亞胺醚提純方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210074533.5
• 申請(qǐng)日: 2012-03-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103319552A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王俊臣;陳彥龍;張衛(wèi)民;王媛;焦國(guó)華;孟利沙;藏文生;任清華;王振兵
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 河南天方藥業(yè)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07H17/00
• 分類(lèi)號(hào): C07H17/00;C07H1/06
• 代理公司: 北京中譽(yù)威圣知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11279
• 代理人: 李春晅;彭曉玲

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制造技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是一種制備抗生素阿奇霉素的中間體紅霉素6.，9亞胺醚的提純方法。?

背景技術(shù)

紅霉素6，9亞胺醚，化學(xué)名：(3R，4R，5S，6R，9R，10S，11S，12R，13R，15R)-10-[2，6-二脫氧-3-C-3-0-甲基--α-L-核-己吡喃糖基)氧]-6-乙基-4，5-二羥基-3，5，9，11，13，15-六甲基-12-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-7，16-二氧雜-2-氮雜并環(huán)[11，2，1]十六烷-1-烯-8-酮，美國(guó)化學(xué)文摘登記號(hào)CAS：99290-97-8，其結(jié)構(gòu)式為：?

紅素6，9亞胺醚是合成阿奇霉素的關(guān)鍵前體。目前由普通工藝合成的紅素6，9亞胺醚HPLC純度為90％左右，由其制備的阿奇霉素純度一般在96％左右，將阿奇霉素精制后純度在98％左右。雖然精制所得的阿奇霉素純度較高，但是業(yè)內(nèi)仍然有強(qiáng)烈的沖動(dòng)制備更高純度的產(chǎn)品。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種紅霉素6，9亞胺醚的提純方法，其包括以下步驟：?

(1)將紅霉素6，9亞胺醚粗品溶解于與水不互溶的弱極性有機(jī)溶劑中，加入水并調(diào)pH＝9～12；?

(2)加入與水互溶的強(qiáng)極性有機(jī)溶劑，靜置分層，棄去含水層；?

(3)在所余有機(jī)層中加入水和與水互溶強(qiáng)極性有機(jī)溶劑，調(diào)pH＝1～5；?

(4)靜置分層棄去有機(jī)層，含水層調(diào)pH＝9～12，析出固體，過(guò)濾烘干得紅霉素6，9亞胺醚。?

其中所述的與水不互溶的弱極性有機(jī)溶劑選自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或其混合物。?

其中所述的與水互溶的強(qiáng)極性有機(jī)溶劑為甲醇、丙酮、乙醇或其混合物。?

經(jīng)上述處理后，制備出的紅霉素6，9亞胺醚HPLC純度均在98％以上，可以作為檢測(cè)分析紅霉素6，9亞胺醚的工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌罚易鳛橹苽涓呒兌劝⑵婷顾氐脑希梢詿o(wú)需精制即可制得純度99％以上的阿奇霉素。?

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體實(shí)例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但應(yīng)當(dāng)理解所列舉的具體示例僅為進(jìn)一步說(shuō)明發(fā)明內(nèi)容之用，不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何限制。任何未超出本發(fā)明構(gòu)思的改進(jìn)方案，均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。?

實(shí)施例1?

(1)于500ml反應(yīng)瓶中，加入200g氯仿、50g紅霉素6，9亞胺醚粗品(HPLC純度89.6％)，加入200ml水，降溫至5℃。?

(2)加入氫氧化鈉溶液，調(diào)pH＝10，加入200ml甲醇，攪拌5分鐘，靜置分層，棄去甲醇、水層。?

(3)將二氯甲烷層中，加入400ml水、200ml丙酮，降溫至1℃，乙酸調(diào)節(jié)pH＝3.0，靜置分層，棄去二氯甲烷層，水層加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝11.2，過(guò)濾，80℃干燥5小時(shí)，制得6，9亞胺醚44g，HPLC純度98.6％。?

實(shí)施例2?

(1)于500ml反應(yīng)瓶中，加入200ml二氯乙烷、50g紅霉素6，9亞胺醚粗品(HPLC純度89.6％)，加入去離子水200ml，降溫至10℃。?

(2)加入氫氧化鈉溶液，調(diào)pH＝11，加入200ml乙醇，攪拌8分鐘，靜置分層，棄去乙醇、水層。?

(3)將二氯乙烷層中，加入400ml水、200ml丙酮，降溫至0～15℃，乙酸調(diào)節(jié)pH＝2.0，靜置分層，棄去二氯乙烷層，水層加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝9.5，過(guò)濾，70℃干燥5小時(shí)，制得6，9亞胺醚42g，HPLC純度98.7％。?

實(shí)施例3?

(1)于500ml反應(yīng)瓶中，加入100ml二氯甲烷、100ml甲苯、50g紅霉素6，9亞胺醚粗品(HPLC純度89.6％)，加入蒸餾水200ml，降溫至3℃。?

(2)加入氫氧化鈉溶液，調(diào)pH＝10，加入200ml丙酮，攪拌5分鐘，靜置分層，棄去丙酮、水層。?

(3)將二氯甲烷層中，加入400ml水、100ml乙醇、100ml丙酮，降溫至7℃，乙酸調(diào)節(jié)pH＝4.0，靜置分層，棄去二氯甲烷層，水層加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝12.0，過(guò)濾，90℃干燥3小時(shí)，制得6，9亞胺醚41g，HPLC純度99.1％。?