[發明專利]包含懸浮在多不飽和脂肪酸(PUFA)的烷基酯中的他汀類藥物的微囊的藥物制劑無效

申請號：	201210073612.4	申請日：	2005-10-13
公開（公告）號：	CN102727462A	公開（公告）日：	2012-10-17
發明（設計）人：	P·卡米納蒂;A·帕蘭特	申請（專利權）人：	GP制藥股份公司;迪菲安特制藥有限責任公司
主分類號：	A61K9/48	分類號：	A61K9/48;A61K9/10;A61K9/50;A61K31/20;A61K45/00;A61K47/14;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/42;A61P3/06
代理公司：	中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038	代理人：	焦麗雅
地址：	西班牙***	國省代碼：	西班牙;ES
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摘要：
搜索關鍵詞：	包含懸浮不飽和脂肪酸 pufa 烷基中的類藥物藥物制劑
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【說明書】：

本申請是申請日為2005年10月13日，申請號為200580035705.6，發明題目為“包含懸浮在多不飽和脂肪酸(PUFA)的烷基酯中的他汀類藥物的微囊的藥物制劑”的分案申請。

發明領域

本發明描述了一種新的用于施用他汀類藥物的藥物組合物及其制備方法。

發明背景

他汀類藥物已經在很多的臨床研究中顯示了在心血管疾病的初級和次級預防中的效力。近來的證據提示，用他汀類藥物治療獲得的臨床益處可能與系統性炎癥標記的降低(Ridker?P.M.，等人；N.Engl，J?Med.344：1959-65，2001)大于膽固醇水平的降低有關。盡管還沒有證明他汀類藥物與減少心血管事件中的抗炎性機制直接相關，但近來的研究已經表明，在進行動脈內膜切除術的患者中用他汀類藥物治療改善了斑塊的穩定性并降低了動脈的炎癥反應(Crisby?M.，等人；Circulation?103：926-33，2001)。此外，在實驗模型中用他汀類藥物治療減少了在動脈硬化區域中炎癥損傷的表達子，例如巨噬細胞的浸潤量(Van?der?Wal?A.C.，等人；Circulation?89：36-44，1994)，VCAM-1、或白細胞介素-1β、和組織因子的釋放(Sukhova?GK，等人；Arterioscler?Thromb?Vaso?Biol?22：1452-8，2002)。

ω-3型多不飽和脂肪酸(ω-3PUFA)已經在預防心血管事件中顯示了有益的效果(Bucher?HC，等；Am.J.Med.2002；112：298-304)，這可能是通過抗炎、抗血栓形成和抗心律失常機制實現的(Sethi?S，等人；Blood?2002：100：-1340-6；Billman?GE，等人；Circulation?1999：99：2452-7)

已經公開了描述他汀類藥物的藥物制劑的不同專利，例如：

US?5,180,589或US?5,356,896描述了在較低pH下穩定他汀類藥物的藥物組合物形式。

US?6,235,311描述了一種藥物組合物，包含他汀類藥物和阿司匹林的組合。

US?5,225,202描述了具有腸溶衣的藥丸形式的他汀類藥物的藥物組合物，以在較低pH下保護產品。

WO?00/76482，WO?00/57918和WO?00/57859描述了由調血脂藥在油或在表面活性劑中形成的藥物組合物。

WO?02/100394和WO03/103640描述了沒有任何保護性包衣的純凈他汀類藥物毫微粒分散在藥物可接受的油中形成的藥物組合物，但是如果制備時系統的溫度超過40℃，該類型的制劑對于他汀類藥物就會有穩定性的問題，這種情況在大多數口服制劑中都存在。

發明簡述

本發明人研究的結果，發展出了新的制劑，包含在PUFA的烷基酯中的他汀類藥物的微囊混懸液，其中通過可以容易地在胃腸介質中分解的高分子膜，可以把他汀類藥物從與PUFA的烷基酯的接觸中分離出來。

該包衣為他汀類藥物提供了穩定性，減少在制備微囊混懸液的方法中和將他汀類藥物的所述微囊混懸液摻入到施用該產品(軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、片劑、顆粒等)的最終系統中的PUFA烷基酯期間他汀類藥物的產品發生降解，即使這些方法是在超過40℃進行的。

發明詳述

已經發展出了他汀類藥物的新制劑，出人意料地避免了當油存在下與高濃度的PUFA的烷基酯配制時他汀類藥物降解的問題。

因此，根據第一個基本的方面，本發明涉及一種藥物制劑，其特征在于其包含混懸液和微囊，其中該混懸液包含具有高濃度的多不飽和脂肪酸(PUFA)的烷基酯的油，該微囊包含至少一種聚合物和他汀類藥物。