[發明專利]一種血腦屏障藥動學持續給藥系統及檢測系統

有效

• 申請號: 201210072127.5
• 申請日: 2012-03-16
• 公開（公告）號: CN102784012A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 顧懷宇;徐曄;鄧盛文;邱佳和;陳佛平;余照亮;邱帥
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61D7/00
• 分類號: A61D7/00;A61B10/00
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 溫旭

1.一種動物清醒狀態下血腦屏障藥物動力學檢測系統，其特征在于，它包括經頸靜脈持續給藥系統、實驗動物清醒狀態下腦脊液持續抽取系統和HPLC腦脊液檢測系統。

2.如權利要求1所述的動物清醒狀態下血腦屏障藥物動力學檢測系統，其特征在于，所述的經頸靜脈持續給藥系統包括給藥部分、連接部分；

其中給藥部分包括肝素帽、螺絲、硬性導管、注射內管、螺帽；肝素帽，連接于硬性導管豎直部末端，防止漏液和氣栓；螺絲，上端可與肝素帽旋緊，防止漏液；下端可與螺帽旋緊，從而固定注射內管和硬導管連接；硬性導管，呈L形彎折狀，分豎直部和水平部，豎直部上部外面套有螺絲，可與導管帽和螺帽鎖緊，硬性導管的外徑優選為0.56mm±0.10mm；注射內管，后連接PE軟管，前端插入硬性導管內，用于注射藥物；螺帽位于螺絲外側，用于鎖緊注射內管和硬性導管；

其中連接部分由PE軟管組成，PE軟管的一端與前述的硬性導管的水平部連接，另一端為自由端。

3.如權利要求2所述的動物清醒狀態下血腦屏障藥物動力學檢測系統，其特征在于，所述的經頸靜脈持續給藥系統還可以包括墊片、粘結塊、Epon、止血夾和線結；其中墊片位于硬性導管轉彎處垂直于硬性導管的豎直部放置；所述粘結塊由AB膠制成，位于硬性導管和墊片之間，而前述的豎直部則垂直墊片設置；所述Epon(環氧樹脂)是由AB膠水繞軟管自由端做成的球狀物，便于固定；止血夾，用于靜脈給藥時夾緊血管；線結主要用于PE軟管植入血管后，打結捆綁固定PE軟管和血管。

4.一種利用權利要求2所述的持續給藥裝置的給藥方法，其特征在于，它包括如下步驟：

(1)麻醉：用適當藥物麻醉實驗動物，取其仰臥位固定，手術暴露實驗動物的頸靜脈；

(2)頸靜脈插管模型制作：顯微止血夾夾住右頸靜脈近心端，待血管充盈時，遠心端結扎，顯微鑷提著頸靜脈遠心端，顯微剪在頸靜脈上方斜朝向心端開口，充滿肝素的插管插入頸靜脈至Epon處，在Epon的兩端分別結扎后互相結扎固定頸靜脈插管；

(3)系統測試及給藥：實驗動物頸部固定經靜脈持續給藥系統，緩慢推動與給藥端連接的注射器，判斷插管是否通暢，若通暢，進行頸部與頭部的縫合后即可給予待測藥物。

5.如權利要求1所述的動物清醒狀態下血腦屏障藥物動力學檢測系統，其特征在于，所述實驗動物清醒狀態下腦脊液的持續抽取裝置由圖釘式插管、連接部分和固定部分組成；

其中圖釘式插管由細玻璃針頭、PE軟管、醫用透明敷料及502膠組成；PE軟管前端插入細玻璃針頭內，并用502膠水固定；醫用透明敷料位于圖釘式插管的前端，其于圖釘式插管的相對位置可以控制圖釘式插管；前端可插入并固定于寰枕筋膜上，其可通過醫用透明敷料控制；

其中連接部分主要有PE軟管和單向瓣膜組成；PE軟管主要起連接作用，單向瓣膜主要是起到單向開關作用，微量進樣器針頭插入時開啟，拔出時關閉，防止腦脊液抽取時腦脊液的回流；單向瓣膜的存在可以實現隨時抽取腦脊液，又可避免腦脊液漏出；

其中固定部分包括粘結塊和基板組成，其中粘結塊為組織膠遇組織液形成的凝固塊，主要起到固定PE軟管并使復合體直立于基板上面。

6.一種利用權利要求5所述的持續抽取腦脊液裝置抽取動物腦脊液的方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)麻醉：用適當藥物麻醉實驗動物，取其仰臥位固定，確定好小腦延髓池大致位置，暴露寰枕筋膜后，用蒸餾水沖洗創面，無菌棉球擦凈；

(2)固定及測試：將圖釘式插管按壓在硬腦膜上，組織膠涂抹固定，用微量進樣器抽取少量腦脊液以檢測插管是否成功；

(3)定期用微量進樣槍緩慢抽取腦脊液。

7.一種利用權利要求1、2或4所述的檢測系統測定藥物通過血腦屏障的方法，其特征在于，它主要包括如下步驟：

(1)將實驗動物用合適藥物麻醉后，安裝經頸靜脈持續給藥持續給藥裝置，給予待測藥物；

(2)安裝經頸靜脈持續給藥裝置后，能實現在有效時間跨度內多次經頸靜脈給予待測藥物；

(3)給藥一定時間后，在實驗動物上安裝腦脊液持續抽取裝置，在清醒狀態下按一定頻次于實驗動物小腦延髓池抽取腦脊液；

(4)將腦脊液冷凍離心除去大蛋白，利用高效液相色譜檢測腦脊液中藥物濃度。

8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，它包括如下步驟：

(1)實驗動物麻醉：用適當藥物麻醉實驗動物，取其仰臥位固定；

(2)頸靜脈插管模型制作：手術暴露實驗動物的頸靜脈，顯微止血夾夾住右頸靜脈近心端，待血管充盈時，遠心端結扎，顯微鑷提著頸靜脈遠心端，顯微剪在頸靜脈上方斜朝向心端開口，充滿肝素的插管插入頸靜脈至Epon處，在Epon的兩端分別結扎后互相結扎固定頸靜脈插管；

(3)經靜脈持續給藥系統固定、測試及給藥：實驗動物頸部固定系統，緩慢推動與給藥端連接的注射器，判斷插管是否通暢，若通暢，進行頸部與頭部的縫合后即可給予待測藥物；

(4)持續腦脊液抽取系統固定及測試：確定好小腦延髓池大致位置，暴露寰枕筋膜后，將圖釘式插管按壓在硬腦膜上，組織膠涂抹固定，用微量進樣器抽取少量腦脊液以檢測插管是否成功；

(5)腦脊液抽取及處理：定期用微量進樣槍緩慢抽取腦脊液，高速冷凍離心機離心除去大分子蛋白后待測；

(6)腦脊液中藥物檢測：利用高效液相色譜法確定腦脊液中待測藥物的有無及含量。