[發(fā)明專利]一種含有氨氯地平和纈沙坦的固體制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210071645.5
• 申請日: 2012-03-19
• 公開（公告）號: CN102670602A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡畔盼;郭夏;宋雪梅
• 申請（專利權(quán)）人: 北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/41;A61K9/28;A61K9/16;A61P9/12
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含氨氯地平和纈沙坦降壓藥的固體制劑，屬于藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

諾華制藥研制將氨氯地平和纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用(商品名Exforge?)，從不同角度和不同機(jī)制發(fā)揮了抗高血壓的協(xié)同作用，顯著降低血壓，更好地保護(hù)靶器官；有利于兼顧病人存在的多種危險因素與并存疾病；聯(lián)合用藥可減少單藥劑量，使與劑量相關(guān)的副作用或不良反應(yīng)明顯降低；固定復(fù)方制劑使治療簡化，每日一次給藥，能改善病人的依從性與生活質(zhì)量。?

氨氯地平和纈沙坦均為疏水性藥物，其中纈沙坦幾乎不溶于水，將這些強(qiáng)疏水性的藥物結(jié)合在一起，通常采用干法制粒或者粉末直接壓片。但是根據(jù)我國現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)備和輔料質(zhì)量，采用干法制粒，存在耗能高、適應(yīng)面小，對設(shè)備要求高或需對車間改造，有一定粉塵污染的缺點(diǎn)，工業(yè)化生產(chǎn)難度大。選擇濕法制粒工藝有很大難度，若選用疏水性輔料作為粘合劑，勢必會降低主藥的溶出、影響藥效；若選用親水性輔料作為粘合劑，粘合劑的溶媒如選用水，制粒的成粒性差且用量不易控制，粘合劑的溶媒如選用一定比例的醇，纈沙坦遇醇變粘的性質(zhì)會嚴(yán)重影響制粒效果，同時使顆粒過硬、可壓性差，以至于壓片時填充不穩(wěn)，影響主藥的溶出。因此選擇濕法制粒同時保證不降低主藥的溶出是關(guān)鍵。?

對于如何提高難溶性藥物的溶出，藥劑學(xué)領(lǐng)域研究人員一直尋求各種各樣的技術(shù)改善藥物的溶解性能，然而這些技術(shù)包括對合成水溶性前體藥物、采用環(huán)糊精包合技術(shù)、表面活性劑增溶、固體分散技術(shù)、微乳、聚合物納米粒、脂質(zhì)系統(tǒng)及納米混懸劑等可解決一些難溶性藥物的低生物利用度問題，均存在載藥量低、穩(wěn)定性較差及制備工藝復(fù)雜等問題，不適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。?

將氨氯地平和纈沙坦二者常規(guī)混合濕法制粒達(dá)不到溶出效果，如果通過改變處方中藥物粒徑的大小來助溶，能達(dá)到更好的效果。實(shí)驗(yàn)過程中意外發(fā)現(xiàn)，在不加入常規(guī)增溶劑表面活性劑的情況下，通過改變藥物間粒徑大小的比例，并采用濕法制粒的制備方法，能極大的促進(jìn)難溶性藥物的溶出度，達(dá)到表面活性劑所起的作用，甚至更好于表面活性劑，避免在溶出過程中出現(xiàn)突釋現(xiàn)象。?

改變藥物粒徑的大小比例在藥劑學(xué)中具有重要意義：(1)由于粒徑大小有一定比例，有助于提高藥物的溶解速度及溶解度，有助于提高難溶性藥物的生物利用度；(2)有利于提高不同粒徑大小的藥物在介質(zhì)中的分散性與穩(wěn)定性；(3)具有不同粒徑大小的藥物在體內(nèi)分布上具有一定的選擇性；(4)通過控制粒徑的大小比例使其具有緩釋作用，可以延長藥物在體內(nèi)的時間，減少劑量，降低毒副作用；(5)還可以改善藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性等等。總而言之，控制粒徑的大小比例具有很多優(yōu)良的性能，在緩控釋、靶向制劑等方面發(fā)揮著重要的作用。未來幾十年內(nèi)，圍繞著藥物粒徑大小比例的研究和應(yīng)用，必將有一個非常廣闊的前景。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種既能有效提高難溶性藥物的溶出，同時制備工藝簡單，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的固體制劑，該固體制劑通過控制一定的粒徑比值范圍，就能達(dá)促進(jìn)難溶性藥物溶出，提高生物利用度的作用，且不存在體內(nèi)安全性問題，并且其具有優(yōu)異的制劑特性例如血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類和鈣通道阻滯劑類降壓藥的含量均勻性及制劑硬度等。?

本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在生產(chǎn)含有血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類降壓藥物和鈣通道阻滯劑類降壓藥物的固體制劑時，均勻地分散上述兩種組分，就可以獲得一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類和鈣通道阻滯劑類降壓藥物的含量均勻性和制劑硬度方面優(yōu)異的固體制劑。基于該發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人繼續(xù)進(jìn)行研究，結(jié)果完成了本發(fā)明。?

換句話說，本發(fā)明涉及?

1)一種固體制劑，其具有血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類降壓藥和鈣通道阻滯劑類降壓藥在其中均勻分散的相，并且硬度為100-300N。

2)上述1)的固體制劑，其中血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類降壓藥是纈沙坦；?

3)上述1)的固體制劑，其中鈣通道阻滯劑類降壓藥是氨氯地平；

4)上述3)的固體制劑，其中氨氯地平是苯磺酸氨氯地平；

5)一種固體制劑，其具有血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類降壓藥和鈣通道阻滯劑類降壓藥在其中均勻分散的相，上述二者平均粒徑的比值為0.5-15。

6)上述5)的固體制劑，其中血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類降壓藥是纈沙坦；?

7)上述5)的固體制劑，其中鈣通道阻滯劑類降壓藥是氨氯地平；

8)上述7)的固體制劑，其中氨氯地平是苯磺酸氨氯地平；