[發(fā)明專利]含水量可忽略的七氟烷的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210071223.8
• 申請日: 2006-04-18
• 公開（公告）號: CN102631335A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·C·特雷爾;J·A·樂文森;J·C·麥克那尼
• 申請（專利權(quán)）人: 皮拉莫危急護(hù)理有限公司
• 主分類號: A61K31/08
• 分類號: A61K31/08;A61P23/00;C07C41/36;C07C43/12
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 余穎

本申請是國際申請PCT/US2006/014427，國際申請日2006年4月18日，中國國家階段申請?zhí)?00680017802.7，名稱“含水量可忽略的七氟烷的制備方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。

相關(guān)申請交叉參照

申請人要求于2005年4月18日提交且發(fā)明名稱為“Preparation?of?Sevoflurane?With?Negligible?Water?Content”的美國專利臨時申請60/672,334的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容引用于此，作為參考。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及吸入麻醉劑領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及含水量可忽略的七氟烷的制備方法。

背景技術(shù)

化合物七氟烷(1，1，1，3，3，3-六氟異丙基氟甲基醚或六氟異丙基氟甲基醚或(CF₃)₂CHOCH₂F)是廣泛使用的吸入麻醉劑，尤其適用于門診手術(shù)。因此，非常需要經(jīng)濟(jì)有效的方法來制備穩(wěn)定的七氟烷。

已描述了許多制備七氟烷的方法，其中許多商業(yè)應(yīng)用價值有限。美國專利3,683,092描述了四種制備方法，其中三種從1，1，1，3，3，3-六氟異丙基甲基醚開始(在環(huán)丁砜中與氟化鉀反應(yīng)或與三氟化溴反應(yīng))，一種從1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇開始(與甲醛和氟化氫反應(yīng))。美國專利3,897,502描述了1，1，1，3，3，3-六氟異丙基甲基醚在氬氣中與元素氟的直接氟化反應(yīng)。美國專利4,874,901公開了在超臨界條件下(即高溫高壓)采用氟化鈉的鹵素交換反應(yīng)。美國專利4,996,371中報道了采用三氟化溴的氟羧基化合成。美國專利4,874,902所描述的另一種合成過程中也采用了三氟化溴。采用六氟異丙基、甲醛、氟化氫和硫酸的另一種合成方法在美國專利4,250,334中有詳述。

美國專利5,969,193通過商業(yè)上可行的可選方法制備七氟烷。其提供了1，1，1，3，3，3-六氟異丙基甲基醚，該物質(zhì)與氯氣氯化產(chǎn)生1，1，1，3，3，3-六氟異丙基氯甲基醚，然后在氟化氫和空間位阻胺的混合物中氟化該中間產(chǎn)物得到七氟烷。美國專利5,886,239描述了采用其它胺制備七氟烷的類似合成方法。

目前七氟烷的制備方法得到的產(chǎn)物中，通常含水量高達(dá)0.12-0.14重量％，或1200-1400ppm，這大約是七氟烷的含水飽和度極限。

美國專利5,990,176、6,288,127、6,444,859和6,677,492(“Abbott專利”)指出，為使七氟烷在標(biāo)準(zhǔn)麻醉劑包裝(例如III型棕色玻璃瓶)中儲存期間保持穩(wěn)定，七氟烷中水分的存在是必要的。(由于不飽和七氟烷具有吸濕性，溶液在儲存期間常常含水量隨時間而增加。因此加入水分是非常方便的)。

七氟烷在儲存期間可發(fā)生輕微降解，產(chǎn)生氫氟酸(一種公知的玻璃蝕刻劑)和其它分解產(chǎn)物。

Abbott專利公開，當(dāng)七氟烷儲存在玻璃瓶中時，產(chǎn)生的氫氟酸將蝕刻玻璃內(nèi)表面，形成諸如氧化鋁的物質(zhì)，這些物質(zhì)起Lewis酸的作用，進(jìn)一步催化七氟烷降解，從而形成更多的氫氟酸。氫氟酸加速產(chǎn)生的結(jié)果是，隨著玻璃瓶內(nèi)表面產(chǎn)生越來越多的Lewis酸物質(zhì)將發(fā)生降解“級聯(lián)反應(yīng)”。

為了解決七氟烷在儲存期間的分解問題，認(rèn)為可在儲存的七氟烷溶液中可存在Lewis酸抑制劑(例如水)來防止經(jīng)蝕刻玻璃中的Lewis酸物質(zhì)催化級聯(lián)降解反應(yīng)。認(rèn)為Lewis酸抑制劑存在的量必須足以防止七氟烷降解，以得到在Lewis酸如經(jīng)蝕刻玻璃的存在下穩(wěn)定的七氟烷溶液。然而，法規(guī)要求七氟烷生產(chǎn)商表明市售包裝(例如玻璃、塑料或金屬)中的儲存穩(wěn)定性。因此，如果七氟烷在低水平溶解的水分含量條件下顯示穩(wěn)定，則七氟烷產(chǎn)品中保留少量水分的方法將成為有用的七氟烷制造方法。

發(fā)明概述

意外地發(fā)現(xiàn)，無水七氟烷在標(biāo)準(zhǔn)玻璃麻醉劑容器中儲存不會發(fā)生降解。與含水量接近飽和的七氟烷溶液不同，含有少量水分的七氟烷組合物(含水量小于0.015重量％或150ppm)可在標(biāo)準(zhǔn)玻璃麻醉劑容器中儲存而不發(fā)生降解。發(fā)現(xiàn)含水量約0.0-0.003重量％(即0-30ppm)的低含水量七氟烷溶液在玻璃容器中儲存時具有長期穩(wěn)定性。該穩(wěn)定性即使在超過室溫的條件下仍然可見。穩(wěn)定性是指在溫度約58℃下儲存約15天后基本上不發(fā)生降解，如后文所述。“長期穩(wěn)定性”是指穩(wěn)定性超過兩周并且長達(dá)或者甚至超過24個月。在沒有任何類型Lewis酸抑制劑存在的條件下仍可觀察到這種穩(wěn)定性。