[發明專利]一種含有羅氟司特的藥物組合物

無效

• 申請號: 201210070877.9
• 申請日: 2012-03-16
• 公開（公告）號: CN102626410A
• 公開（公告）日: 2012-08-08
• 發明（設計）人: 張瑩;郭夏;宋雪梅
• 申請（專利權）人: 北京萬全陽光醫學技術有限公司
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44;A61K47/36;A61P29/00
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技術領域

本發明屬于制藥技術領域，描述了制備活性成分為羅氟司特的藥物制劑。羅氟司特作為活性成分在口服固體制劑中用來治療哮喘或氣道梗塞的疾病。本發明另外涉及生產此劑型的方法。

背景技術

羅氟司特?N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺屬環核苷酸磷酸二酯酶（PDE）抑制劑（特別是4型）的一種。環核苷酸磷酸二酯酶（PDE）抑制劑是目前的最引人注意的新一代活性成分，用于治療炎癥性疾病（如，慢性阻塞性肺病=慢性阻塞性肺疾病），所以在航空公司應用較多。一些PDE?4抑制劑，目前正在進行進一步的臨床試驗。這類帶有苯甲酰胺結構的化合物及用它們作為環核苷酸磷酸二酯酶（PDE）抑制劑治療疾病的描述在WO?95/01338中有提及。同時也提到：羅氟司特溶解性很小，在水中溶解度僅為0.52-0.56mg/L(21℃-22℃)。而藥物從制劑中的溶出決定著藥物的生物利用度，對于在水中微溶的藥物，生物利用度因此很難保證，這使得很難生產合適的劑型。如果把水更換為其他溶劑或使用增溶劑，如增溶劑，卵磷脂、泊洛沙姆188，只能在一個有限的范圍內應用。增溶劑雖然有較強的增溶作用，但是此類增溶劑及其代謝產物在機體內易引起生物學變化，長期使用可能引起的毒副作用包括毒性、對生育繁殖的影響、致畸性、致癌性、致敏性、溶血性等安全性問題。

WO?03/070279涉及到一種PDE?4抑制劑，溶解度是輕微的，包含PVP作為粘結劑的口服劑型。但操作技術較為復雜。

本發明的目的是制備一種用于口服給藥微溶的羅氟司特藥物組合物的劑型，考慮到羅氟司特的低溶解度，以及其產生微溶的羅氟司特的快速、可接受的生物利用度，以便獲得需要的血清濃度以快速獲得理想的藥理作用而副作用不明顯等特征，同時其劑型的制備工藝操作簡單、可控，適用于產業化生產。

發明內容

為了克服臨床治療情況和現有制劑技術的不足，本發明提供了一種含有羅氟司特藥物組合物及，通過藥物組合物之間的配比及控制羅氟司特的粒徑，達到溶出合格，從而為體內生物利用度得到保證。此外，本發明提供了含有羅氟司特藥物組合物的制備方法，操作簡單，可以適用于產業化生產。

本發明提供的羅氟司特藥物組合物，包括（1）所示的N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺（INN:羅氟司特），

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（1）

水溶性賦性劑和水溶性聚合物粘合劑。其中，羅氟司特的含量為0.01-0.8（wt/wt），所述水溶性賦性劑40-90（wt/wt），水溶性聚合物粘合劑3-7（wt/wt）。

該制劑通過以下方法制備，所述方法包括利用水溶性聚合物粘合劑溶液將含有羅氟司特、和水溶性賦性劑的粉末混合粒化；包括利用羅氟司特和水溶性聚合物粘合劑的溶液或分散體將含有水溶性賦性劑的粉末混合粒化。

我們在研究中還驚奇發現：將活性成分羅氟司特90%體積或更多粒子的粒徑控制在5-50um范圍內，特別優選為10-20um范圍內，藥物的溶出有了很大的提高。對于具有上述粒徑的羅氟司特，可以通過下述方法生產：

1）將具有大粒徑的羅氟司特通過使用切碎機、錘磨機、噴磨機、氣流粉碎機等進行粉碎，增大難溶性原料羅氟司特的比表面積，增加其在水中的溶出性。

2）具有大粒徑的羅氟司特，也可以與必要的水溶性賦性劑如玉米淀粉、乳糖、甘露醇等一起粉碎。可以使用已知方法，如切碎機、錘磨機、噴磨機、氣流粉碎機等進行粉碎，增大難溶性原料羅氟司特的比表面積同時，增加親水性輔料覆蓋于羅氟司特表面，加大引濕性，增加其在水中的溶解性。

上述“水溶性賦型劑”包括例如玉米淀粉、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇等。如果需要，也可以使用它們的混合物。玉米淀粉、乳糖可以被提及作為優選。所述水溶性賦型劑可以單獨使用，也可兩種或多種聯合使用。所述水溶性賦型劑混合量例如為片劑總重量的40至90wt%。

本發明的水溶性聚合物粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。所述水溶性聚合物粘合劑可以單獨使用，也可以兩種或多種聯合使用。所述水溶性聚合物粘合劑混合量例如為片劑總重量的2至8wt%,優選3至7wt%。?