[發明專利]一種阿利吉侖中間體，其制備方法及由其制備阿利吉侖的方法

無效

• 申請號: 201210069595.7
• 申請日: 2012-03-16
• 公開（公告）號: CN102617504A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 張席妮;熊志剛
• 申請（專利權）人: 上海科勝藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D275/06
• 分類號: C07D275/06;C07D307/33;C07C237/20;C07C231/12
• 代理公司: 上海碩力知識產權代理事務所 31251
• 代理人: 王建國

1.一種阿利吉侖中間體，其特征在于：具有式(VIII)所示的結構：

式(VIII)中，Xc’為手性輔基，其選自手性氨基、手性酰胺基、手性磺酰胺基、手性脲烷基及手性醇基。

2.根據權利要求1所述的阿利吉侖中間體，其特征在于：式(VIII)中，Xc選自如下基團中的一種：4(S)-芐基-2-氧代噁唑烷酮、偽麻黃堿、樟腦磺內酰胺、冰片、手性純2-氨基苯基丙二醇、薄荷醇、8-苯基薄荷醇以及泛酯。

3.根據權利要求2所述的阿利吉侖中間體，其特征在于：該阿利吉侖中間體的結構式如下：

4.一種如權利要求1所述的阿利吉侖中間體的合成方法，其特征在于：采取如下合成路線：

其中：Xc和Xc’可獨立選自選自如下基團中的一種：4(S)-芐基-2-氧代噁唑烷酮、偽麻黃堿、樟腦磺內酰胺、冰片、手性純2-氨基苯基丙二醇、薄荷醇、8-苯基薄荷醇以及泛酯；X代表氟、氯、溴、碘或磺酰氧基；R代表C1～C10的烷烴基、烯烴基、環烷基、芳基、芐基或取代芐基；

所述合成方法具體包括如下步驟：

(1)、使化合物(I)與化合物(II)在選自堿金屬氨基衍生物、叔酰胺及內酰胺的堿性試劑存在下，以及選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃及甲苯的溶劑中和溫度-80℃～10℃下，發生縮合反應生成化合物(III)；

(2)、使化合物(III)在酸性或堿性條件下水解去除手性輔基得到化合物(IV)；

(3)、使化合物(IV)發生酯化反應得到化合物(V)；

(4)、使化合物(V)與化合物(VI)在選自堿金屬氨基衍生物、叔酰胺及內酰胺的堿性試劑存在下，以及選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃及甲苯的溶劑中和溫度-80℃～10℃下，發生縮合反應生成化合物(VII)；

(5)、使化合物(VII)發生還原反應生成所述化合物(VIII)。

5.根據權利要求4所述的阿利吉侖中間體的合成方法，其特征在于：使步驟(2)的水解反應在堿金屬氫氧化物以及選擇性地過氧化氫存在下進行，水解反應的溶劑為C1～C6的醇類溶劑、與水互溶的醚類溶劑或它們與水的混合溶劑；使步驟(2)的水解反應在酸性條件下進行，酸選自無機酸，例如硫酸、鹽酸、磷酸、氫溴酸等，或有機酸，例如乙酸、三氟乙酸等，溶劑選自水、C1～C6的醇類或醇類與水的混合溶劑。

6.根據權利要求4所述的阿利吉侖中間體的合成方法，其特征在于：步驟(5)的還原反應采用金屬硼氫化物或其衍生物為還原劑，且使反應在選自C1～C6的醇類溶劑、與水互溶的醚類溶劑或它們與水的混合溶劑中以及選擇性地質子酸或路易斯酸的存在下進行。

7.一種以權利要求1所述的阿利吉侖中間體為原料合成阿利吉侖的方法，其特征在于：該方法包括以下步驟：

(1)、使所述阿利吉侖中間體依次經水解反應、鹵代反應、疊氮化反應以及氧化反應得到(1S，3S，5S)-3-異丙基-5-[1-疊氮基-3-異丙基-4-氧代-丁基]-四氫呋喃-2-酮，合成路線如下：

其中，Hal為氯、溴或碘；

所述鹵代反應采用的鹵代試劑為NBS、NCS、NIS、溴代乙內酰脲、溴單質或碘單質；

(2)、將(1S，3S，5S)-3-異丙基-5-[1-疊氮基-3-異丙基-4-氧代-丁基]-四氫呋喃-2-酮轉化為阿利吉侖。

8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于：步驟(1)中，使所述阿利吉侖中間體在堿金屬氫氧化物以及選擇性地過氧化氫存在下，以及選自C₁～C₆的醇類溶劑、與水互溶的醚類溶劑或它們與水的混合溶劑中進行水解。