[發明專利]一種奧美沙坦酯的制備方法

有效

• 申請號: 201210069523.2
• 申請日: 2012-03-16
• 公開（公告）號: CN103304550A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 林開朝
• 申請（專利權）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備奧美沙坦酯的方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）氮氣保護下，反應瓶中加入鎂粉和少量的碘，加熱，至碘蒸氣充滿反應瓶，然后加入少量的對氯苯基乙二醇縮甲醛即化合物3????????????????????????????????????????????????和四氫呋喃，然后攪拌至回流，然后再加入碘、對氯苯基乙二醇縮甲醛（化合物3）、四氫呋喃和甲苯，回流反應3--5小時，反應液冷卻至室溫，氮氣保護下，靜置，制的格式試劑待用；氮氣保護下，反應瓶中加入2-氯苯腈、無水氯化錳、四氫呋喃和甲苯的混合溶劑，攪拌下，冷卻至-5℃，滴加制備的格式試劑，滴加完畢，回復至室溫反應6--10小時，反應結束后，冷卻至5℃，慢慢滴加氯化銨水溶液，室溫攪拌10--30分鐘，過濾，濾液分層，水層再用甲苯萃取，合并有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和食鹽水洗，有機層濃縮至干，得到化合物4的粗品，

（2）反應瓶中加入化合物4、三丁基氯化錫、疊氮鈉、甲苯和DMF，攪拌下，升溫回流反應40--50小時，反應結束后，冷卻至室溫，加入氫氧化鈉水溶液和三苯基氯甲烷，室溫攪拌反應3--5小時，反應結束后，加入石油醚，0℃攪拌1小時，過濾，濾餅依次用水和石油醚/甲苯混合溶劑洗滌，干燥，得到化合物5粗品；

（3）反應瓶中加入化合物5粗品和四氫呋喃，攪拌下，加入6N鹽酸，室溫攪拌3小時，濃縮除去溶劑，得到化合物6粗品，反應瓶中加入化合物6的粗品和工業酒精，攪拌下，滴加焦亞硫酸鈉的水溶液，攪拌30分鐘，過濾，濾餅再用少量工業酒精洗滌，濾餅然后加入到反應瓶中，加入6N鹽酸攪拌20--40分鐘，加入水和甲苯萃取，水層再用甲苯萃取，合并有機層，再用水洗，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，得到化合物6的純品；

（4）反應瓶中加入甲醇和化合物6，攪拌下，冷卻至5℃，分批加入硼氫化鈉，加料完畢，室溫攪拌反應1--2小時，降溫至0℃，加入水，繼續攪拌10--20分鐘，濃縮除去溶劑，殘余物加入乙酸乙酯和水攪拌分層，水層再用乙酸乙酯萃取，合并有機層，?再用飽和食鹽水洗，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，得到化合物7；

（5）反應瓶中加入化合物7和二氯甲烷，冷卻至10℃，攪拌下，滴加三溴化磷，滴加完畢，室溫反應1--2小時，反應液傾入到冰水中，攪拌20--40分鐘，分層，水層再用二氯甲烷萃取，合并有機層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，得到化合物（Ⅲ）粗品，用乙酸乙酯和石油醚重結晶得到純品化合物（Ⅲ）；

（6）反應瓶中加入化合物Ⅱ、化合物（Ⅲ）、氫氧化鈉和DMF，100℃攪拌反應5小時，反應結束后，降至室溫，加入氫氧化鋰水溶液，室溫攪拌5小時，反應結束后，加入乙酸乙酯萃取，有機層再用水洗，最后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，得到白色固體，即化合物（Ⅴ）；

（7）反應瓶中加入化合物（Ⅴ）、無水碳酸鉀、4-氯甲基-5-甲基-1.3-二氧雜環戊烯-2-酮（化合物Ⅵ）和乙腈回流反應2小時，反應結束后，過濾，濾液濃縮至干，殘余物加入乙酸乙酯和水攪拌15分鐘，分層，有機層再用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，得到化合物（Ⅶ）的粗品，用甲苯和石油醚重結晶，得到純品化合物（Ⅶ）；

（8）反應瓶中加入化合物（Ⅶ）和醋酸水溶液，50℃反應2--3小時，反應結束后，濃縮除去溶劑，殘余物中加入氨水，調節PH=7，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層再用水洗，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，殘余物用乙醇重結晶，得到化合物Ⅰ的純品。

2.根據權利要求1所述的一種制備奧美沙坦酯的方法，其特征在于，所述的鎂粉和化合物3的摩爾比為1.20:1.00-1.05:1.00；碘與化合物3的摩爾比?為0.01：1.00-0.05：1.00；化合物3與2-氯苯腈的摩爾比?為1.20:1.00-1.05:1.00；無水氯化錳與化合物3的摩爾比?為：0.05:1.00-0.20:1.00。