[發明專利]達泊西汀的一種新型合成方法

無效

• 申請號: 201210069521.3
• 申請日: 2012-03-16
• 公開（公告）號: CN103304434A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 林開朝
• 申請（專利權）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號: C07C217/48
• 分類號: C07C217/48;C07C213/06;C07C213/08;B01J31/02;C07F7/18
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及到達泊西汀的一種新的合成方法。

背景技術

達泊西汀（Dapoxetine），化合物1，其化學名為（S）-（+）-（N,N-二甲氨基）-3-（萘基-1-氧基）苯丙胺。達泊西汀是一種選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑，臨床上用其鹽酸鹽。早期應用于治療抑郁和相關的情感障礙，但是并沒有得到人們的一致認可。后來研究發現了其新的用途，用于治療男性的早泄癥狀。2009年2月在芬蘭和瑞典上市，該藥半衰期短、不良反應小、效果顯著，是世界上第一個被批準用于治療男性早泄障礙的經口給藥的處方藥。專家分析認為其一年的銷售額可以達到5億美金。

目前關于達泊西汀的合成方法，主要有兩類方法，一類是先合成得到消旋的達泊西汀，然后再進行拆分；還有一類方法就是采用不對稱催化的方法得到重要的手性中間體（S）-3-氨基-3-苯基丙醇，然后再進行合成。

第一類方法主要有以下三種合成路線：

路線一：?【戴蓉，辜順林等，中國新藥雜志，2008,17，（24），2119-2121】

???

路線二?【尹玲麗，陳國華，中國藥物化學雜志，2011,21（1），37-39】

?????路線三?【周濤，曾凡志，CN?102229538】

???

上述三種方法，雖然在起始原料的選擇以及中間合成過程有所不同，所選擇的拆分劑都是L-酒石酸，這些拆分方法為了得到較高的e.e值，通常需要進行多次重結晶，而且由于該類方法都是在反應的最后階段進行拆分，因此會浪費原料，又不經濟且造成環境污染。

第二類關于重要的手性中間體（S）-3-氨基-3-苯基丙醇或者達泊西汀的合成方法主要有以下幾條合成路線：

方法四：【薛大泉，張威等，合成化學，2010,18（5），647-649】

該方法以3-氯苯丙酮為起始原料，首先通過不對稱催化還原得到（R）-3-氯-1-苯基丙醇，然后與萘酚反應，接著用甲磺酰氯保護羥基，然后用二甲胺發生構型翻轉的親核取代反應，最后成鹽，該方法存在的問題就是原料3-氯苯丙酮不易購買，而且第一步產物（R）-3-氯-1-苯基丙醇的分離需要采用硅膠柱分離，不利于工業化生產。??

方法五：【謝義鵬，郭鵬?CN?101875666】

?????該方法采用手性亞磺酰胺作為手性試劑，先與3-叔丁基二甲基硅氧丙醛反應，得到手性亞胺，然后與格式試劑反應，獲得手性中間體，然后再經過一系列反應獲得達泊西汀。該方法采用手性亞磺酰胺作為手性試劑，反應得到的手性中間體e.e值高，但是手性亞磺酰胺試劑價格相對較高，是目前報道工藝中最好的一個路線。

方法六：【Kazuhiko?Matsumura?etal,Organic?process?research?&?development,

2011,15,1130-1137】

該類方法在做不對稱催化加氫的時候，采用的手性配體和貴金屬，價格昂貴，操作比較繁雜，不利于工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中的不足，提供一條收率高、原料便宜易得、更有利于工業化生產的達泊西汀的制備方法。

達泊西汀的一種新型合成方法，包括以下步驟：

（1）反應瓶中加入催化劑和氯仿，攪拌下，冷卻至5℃，加入N-芐氧羰基羥胺和反式肉桂醛，在該溫度下強烈攪拌3--5小時，反應結束后，升至室溫，依次加入異丁烯、叔丁醇、水、磷酸二氫鉀和亞氯酸鈉，室溫攪拌反應20--30小時，反應結束后，靜置分層，水層再用氯仿萃取，合并氯仿層，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，得到油狀物，即化合物（Ｉ），粗品可直接進行下一步反應；

（2）反應瓶中高壓釜中加入粗品（Ｉ）、10%Pd/C和甲醇，在一定氫氣壓力下，室溫反應20--30小時，反應結束后，過濾，濾液濃縮至干，殘余物加入碳酸鈉水溶液，攪洗20--40分鐘，然后用乙酸乙酯萃取，水層再用1N鹽酸調節PH=2-3，白色固體析出，過濾，濾餅再用水洗，干燥，即得到化合物（ＩＩ）；