[發明專利]一種制備格隆溴銨的方法

無效

• 申請號: 201210069208.X
• 申請日: 2012-03-09
• 公開（公告）號: CN102627595A
• 公開（公告）日: 2012-08-08
• 發明（設計）人: 徐奎
• 申請（專利權）人: 徐奎
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一、技術領域

本發明屬化學合成領域，更具體地說涉及格隆溴銨的制備方法。

二、背景技術

格隆溴銨由美國SHIONOGI?INC研究開發，并于1982年首次在美國上市其格隆溴銨片；同年，由美國BAXTER?HEALTHCARE?CORPANESTHESIAAND?CRITICAL?CAR研發并在美國上市其格隆溴銨注射液。2010年10月，國家藥品監督管理局批準湖南洞庭藥業股份有限公司的“格隆溴銨原料及片劑”的國內生產，批準文號為：國藥準字H43020556。本品自面市以來，治療胃腸疾病及用于術前麻醉前給藥患者不可勝數。為了滿足臨床患者的需求，減輕患者的經濟負擔，同時規范藥品研究，提高本品的藥品質量，我自行研制了格隆溴銨原料藥及注射液。

本品是季胺鹽類抗毒蕈堿藥，能夠阻斷副交感神經末梢釋放的乙酰膽堿的活性，松弛平滑肌，同時可以減少胃酸分泌，降低咽、氣管和支氣管粘膜的分泌，并能拮抗支氣管粘液過多、支氣管痙攣、心動過緩和腸蠕動過快等由膽堿酯酶抑制劑引起的毒蕈堿中毒癥狀。

本品為白色結晶性粉末；無嗅，味微苦；本品在水、甲醇或乙醇中易溶；在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。中國藥典規定其熔點為193.0～198.0℃，其結構式如下：

格隆溴銨

文獻US?2956062及Franko?et?al，J?Med?Pharm?Chem，2,523報道的合成方法為：

該方法以α-環戊基扁桃酸甲酯為起始原料，在正庚烷作溶劑下以金屬鈉做堿與1-甲基-3-吡咯烷醇經酯交換反應，蒸餾制得產物后在乙酸乙酯溶劑中與溴甲烷進行季氨化，制得格隆溴銨粗品，經丁酮和乙酸乙酯混合溶劑重結晶，制得精制品格隆溴銨。該方法用到金屬鈉和低分子烴，易燃易爆，無法保證安全生產，同時產率極低，無法獲得臨床藥用級格隆溴銨。

文獻US?2009/0005577公開的合成方為：

該方法以α-環戊基扁桃酸為起始原料，經硫酸二甲酯酯化制得α-環戊基扁桃酸甲酯，其后制備方法與美國專利US?2956062及Franko?et?al，J?Med?Pharm?Chem，2,523(1960)基本相同，只不過重結晶溶劑改為乙酸乙酯和低分子醇作混合溶劑，高純度制得了含(2R，3S)及(2S，3R)消旋體格隆溴銨，該非對映異構體為臨床要求的格隆溴銨，該方法雖然制得了高純度臨床需要的非對映異構體化合物，但使用了毒性極大的甲基化試劑硫酸二甲酯，同時也使用了金屬鈉和低分子烴，易燃易爆，同樣無法保證安全生產。

文獻CN?101133021公開的合成方為

該方法公開的是格隆溴銨的結晶和純化，其粗品合成工藝路線基本按照US?2956062的方法，但季氨化反應使用丙酮作溶劑，得到格隆溴銨各對映異構體混合物后，經甲醇和丁酮三次重結晶步驟制得純度極高的臨床藥用級格隆溴銨。該工藝方法雖然達到藥用級標準，但生產缺點基本同前，不再贅述。

文獻醫藥工業，3，1974，p?8～10及有機藥物合成手冊，p?810～812報道的合成方法為：

常德市洞庭制藥廠發表在醫藥工業，3，1974，p?8～10的文獻題名——潰瘍病新藥-胃長寧試制成功及上海醫藥工業研究院編寫的書籍《有機藥物合成手冊》，p?810～812，以基本原料苯乙烯為起始原料，經高錳酸鉀氧化、甲醇及硫酸做酸催化劑酯化、環戊二烯與甲基溴化鎂格氏試劑取代、催化劑活性鎳及氫氣還原、1-甲基-3-吡咯烷醇和金屬鈉酯交換，最后成季氨化制得粗品格隆溴銨。該工藝為早期生產工藝，存在反應步驟多，收率極低、終產品質量不合格，臨床不能藥用的缺點。

文獻醫藥工業，3，1979，p?10～12報道的合成方法為：

洞庭制藥廠發表在醫藥工業，3，1979，p?10～12的文獻題名——胃長寧格氏反應、酯交換工藝改進，以苯乙酮酸甲酯為起始原料，與環戊二烯及甲基溴化鎂經格氏化反應、催化氫化及與1-甲基-3-吡咯烷醇酯交換法制得格隆溴銨的關鍵中間體，該方法雖然認識了以上生產工藝的不足，但是沒有進行工藝革新，其缺點很明顯，無法保證安全生產及得到合格的臨床藥用級格隆溴銨。

以上幾條合成路線合成格隆溴銨均存在產率極低，操作難度大的缺點。對設備及環境要求極高，不適合工業化生產。

基于以上合成路線的優缺點與實踐中的研究與摸索，根據市場價廉易得的起始原料，我自已確定了符合生產與臨床藥用標準的格隆溴銨生產工藝。

三、發明內容