[發明專利]一種左乙拉西坦的合成方法

有效

• 申請號: 201210069026.2
• 申請日: 2012-03-15
• 公開（公告）號: CN102558012A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 徐斌;陳孔祿;王玉鋼;馬兆星
• 申請（專利權）人: 臺州市知青化工有限公司
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 臺州市方圓專利事務所 33107
• 代理人: 蔡正保;張智平

1.一種左乙拉西坦的合成方法：其特征在于，該方法包括以下步驟：

A、烴化反應：以(S)-2-氨基丁酸(I)為原料，在堿性試劑存在下，與4-氯丁酰氯(II)進行烴化反應，烴化反應結束后，進行后處理，得到(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸(III)；

B、酰化反應：在縛酸劑的存在下，將步驟A中得到的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸與氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯進行?；磻?，得到混酸酐(IV)反應液，式(IV)中所述的R為甲基或乙基；所得的混酸酐反應液不需要處理直接進入下一步反應；

C、氨解反應：向上述得到的混酸酐反應液中加入氨化試劑進行氨解反應，得到氯代丁酰胺(V)；

D、環合反應：在相轉移催化劑和堿的存在下，將上述步驟C中得到的氯代丁酰胺加入有機溶劑中進行環合反應，得到左乙拉西坦(VI)；

2.根據權利要求1所述的一種左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步驟A中所述的堿性試劑選自有機堿或無機堿，所述的無機堿選自堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽或堿金屬的氫氧化物；所述的有機堿為氨類有機堿。

3.根據權利要求1所述的一種左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步驟A中所述的(S)-2-氨基丁酸與4-氯丁酰氯的摩爾比為1∶1.00～1.20；所述的烴化反應溫度為-5℃～10℃，所述的烴化反應時間為1～6小時。

4.根據權利要求1所述的一種左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步驟B中所述的縛酸劑選自有機堿或無機堿，所述的無機堿選自堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽或堿金屬的氫氧化物；所述的有機堿為氨類有機堿。

5.根據權利要求1所述的一種左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步驟B中所述的?；磻谟袡C溶劑中進行，所述的有機溶劑選自醇類、醚類、烴類、鹵代烴類、酮類、酯類中的一種或幾種。

6.根據權利要求1所述的一種左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步驟C中所述的氨化試劑選自氨氣、氨水、甲酸銨或乙酸氨。

7.根據權利要求1所述的一種左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步驟D中所述的堿選自有機堿或無機堿，所述的無機堿選自堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽或堿金屬的氫氧化物；所述的有機堿為氨類有機堿。

8.根據權利要求1所述的一種左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步驟D中所述的有機溶劑選自醇類、醚類、烴類、鹵代烴、酮類、酯類中的一種或幾種。

9.根據權利要求1-8任意一項中所述的一種左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步驟D中所述的相轉移催化劑選自PEG-600、PEG-400、PEG-200、PEG-800、芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨或三辛基甲基氯化銨。

10.根據權利要求9所述的一種左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步驟D中所述的相轉移催化劑的用量是反應物氯代丁酰胺的重量的3％～10％。

11.根據權利要求2或4或7所述的一種左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，所述的堿金屬的碳酸鹽選自碳酸鈉或碳酸鉀；所述的堿金屬的碳酸氫鹽選自碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；所述的堿金屬的氫氧化物選自氫氧化鈉或氫氧化鉀；所述的氨類有機堿選自二乙胺、三乙胺、哌啶、吡啶或2-氯吡啶。

12.根據權利要求5或8所述的一種左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，所述的醇類選自C₁～C₄的低級醇；所述的醚類選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的一種或幾種；所述的烴類選自甲苯、正己烷、正庚烷、環己烷中的一種或幾種；所述的鹵代烴選自二氯甲烷、氯仿中的一種或兩種；所述的酮類選自丙酮、丁酮中的一種或兩種；所述的酯類為乙酸乙酯。

13.根據權利要求1-3任意一項所述的一種左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步驟A中所述的后處理為：向反應液中加入萃取劑進行萃取、分層，收集有機相，然后向有機相中加入干燥劑進行干燥后，過濾，將得到的濾液進行蒸餾，得到(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸。