[發明專利]以提高結晶微粒表面對活性試劑的親和力為基礎的藥物配制方法

在審

• 申請號: 201210068635.6
• 申請日: 2006-09-14
• 公開（公告）號: CN102614131A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 凱斯·A·奧伯格
• 申請（專利權）人: 曼金德公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/26;A61K47/22;A61K47/48
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 肖善強

1.一種微粒，所述微粒包含二酮哌嗪和聚山梨醇酯80。

2.權利要求1的微粒，還包含活性試劑。

3.權利要求2的微粒，其中所述活性試劑吸附在所述二酮哌嗪的結晶表面上。

4.權利要求3的微粒，其中所述活性試劑在所述結晶表面上形成單層。

5.權利要求4的微粒，其中所述單層是連續的。

6.權利要求5的微粒，其中所述活性試劑的吸附通過靜電、極性、離子、疏水、氫鍵合或范德華相互作用介導。

7.權利要求1的微粒，其中所述二酮哌嗪選自3，6-二(4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(琥珀酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(馬來酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(檸康酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(戊二酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(丙二酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(草酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪和3，6-二(富馬酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪組成的組。

8.權利要求1的微粒，其包含約0.8％w/w的聚山梨醇酯80。

9.權利要求2或3的微粒，其中所述活性試劑選自由胰島素或其類似物、生長激素、甲狀旁腺激素(PTH)、腦腸肽、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、抗體及其片段和環孢霉素組成的組。

10.權利要求9的微粒，其中所述活性試劑包括胰島素或其類似物。

11.一種制備二酮哌嗪粒子的方法，其包括：

通過向含有聚山梨醇酯80和二酮哌嗪的溶液中添加酸來沉淀含有聚山梨醇酯80的二酮哌嗪粒子，

其中所述二酮哌嗪在低pH下具有有限的溶解性。

12.權利要求11的方法，其中所述二酮哌嗪選自3，6-二(琥珀酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(馬來酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(檸康酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(戊二酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(丙二酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪、3，6-二(草酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪和3，6-二(富馬酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪組成的組。

13.權利要求12的方法，其中所述二酮哌嗪是3，6-二(富馬酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪。

14.權利要求12的方法，其中所述酸是乙酸。

15.一種在包含預形成的結晶微粒、活性試劑和溶劑的懸浮液中涂布所述預形成的結晶微粒的方法，所述方法包括：

改變懸浮條件以調節所述活性試劑與所述預形成的結晶微粒之間的能量相互作用，其中所述改變懸浮條件是改變所述溶劑的pH、添加單價或多價離子、改變所述溶劑的極性、或添加氫鍵供體或受體；

其中所述改變懸浮條件并不包括從所述懸浮液中去除溶劑；并且

其中所述改變懸浮條件使得所述活性試劑吸附在所述預形成的結晶微粒的表面上，從而涂布所述預形成的結晶微粒。