[發明專利]雷公藤甲素及衍生物和類似物在制備抗腫瘤藥物中的應用

無效

• 申請號: 201210066515.2
• 申請日: 2012-03-14
• 公開（公告）號: CN102634561A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: 曾錦章;張曉坤;陸娜;劉金星
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C12Q1/02
• 分類號: C12Q1/02;A61K31/585;A61P35/00
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所 35200
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發明涉及雷公藤，尤其是涉及以tRXRα為作用靶點篩選優化雷公藤甲素及其類似物的方法。

背景技術

核受體(nuclear?receptor，NR)是細胞內一類依賴于親脂性小分子配體激活的轉錄因子超基因家族，視黃醇X受體(RXR)是核受體超家族中的一個核心成員，它有α、β和γ三種不同的亞型，其中，RXRα在絕大部分的細胞中高度表達，其獨特的作用在于，它可形成同源二聚體或與RAR形成異源二聚體介導視黃醇(retinoids)的生物學作用，還可通過異源二聚體形式，參與對其他核受體，如PPAR、VDR、LXR、PXR、TR3和COUP-TF等約1/3的家族成員的功能調控，從而引發不同的生物學效應(Germain，P.et?al.2006；Zeng，J.Z.et?al，2007；Lefebvre，P.et?al.2010)。因而，RXRα的正確表達與否對于核受體多種不同信號轉導通路的調控具有重要的影響，與許多疾病和腫瘤的發生發展有非常密切的關系。

靶向藥物(targeted?medicine)是目前最先進的用于治療癌癥的藥物，而靶點發現及作用機制則是進行靶向治療的前提。最近，在多種不同的腫瘤中，發現RXRα的一個N-端截短的突變體truncated-RXRα，tRXRα，這種突變體與其野生型RXRα蛋白有顯著的不同：RXRα主要位于細胞核，通過其正常的轉錄機制調控細胞正常代謝和穩態，而tRXRα主要位于細胞質，通過與細胞質中PI3K的調節亞基p85α結合激活PI3K/AKT信號通路(Zhou，H.et?al，2010)。外源轉染實驗表明，tRXRα具有顯著促進癌細胞和荷瘤的生長，表明tRXRα是一個癌蛋白。另外，在體外細胞和動物水平的實驗中，臨床抗炎藥物舒林酸的衍生物K80003可靶向tRXRα并通過該分子模型起到抗腫瘤作用。由于tRXRα僅表達于腫瘤組織而不表達于正常組織，使其成為一個非常理想的抗癌靶點。

另外，藥物可通過其靶點進而影響其他信號通路，從而起到協同抗腫瘤效應。有趣的是，腫瘤中的惡性細胞或炎癥細胞可分泌大量的腫瘤壞死因子(Tumor?Necrosis?Factor?α，TNFα)，該因子具有促進腫瘤細胞生長和死亡雙重作用，但其死亡通路往往由于其生存通路的過度激活而被抑制。我們發現，TNFα可利用tRXRα激活其生存和促癌生長的通道(Aggarwal，B.B.2003；van?Horssen，R.et?al.2006；Zhou，H.et?al.2010)。因此，通過藥物作用于靶蛋白tRXRα，將TNFα的生存信號轉變為死亡信號，使腫瘤微環境中的促瘤因素轉變為抑癌因素將具有重大的實踐意義，這也是目前治療腫瘤中的一個非常有效的策略。

雷公藤(Tripterygium?Wilfordii?Hook?F，TWHF)是衛矛科(Celastraceae)雷公藤屬木質藤本植物，又名黃藤和斷腸草等，是我國民間一種非常優秀的治療藥物。臨床應用的結果表明，它有非常確切的療效，其主要治療成分是一些萜類物質，包括雷公藤甲素(Triptolide，TR01)，雷公藤乙素(Tripdiolide，TR02)等化合物(Corson，T.W.et?al.2007；Qiu，D.et?al.2003；Yang，S.et?al.2003)。雖然被廣泛用于類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、銀屑病以及最近用于抗腫瘤等疾病的治療，但是，雷公藤及其衍生物抗腫瘤作用的機理至今尚不明了，并且一直沒有找到一個明確的作用靶點，因此難以對該結構進行有效的修飾和優化，這是制約其進一步開發成為抗癌藥物的最主要原因。

發明內容

本發明的第一目的在于提供以tRXRα為作用靶點篩選雷公藤甲素(Triptolide，TR01)、雷公藤甲素衍生物和雷公藤甲素類似物雷公藤乙素(Tripdiolide，TR02)的方法。

本發明的第二目的在于提供一種以tRXRα為作用靶點篩選的雷公藤甲素、雷公藤甲素衍生物和雷公藤甲素類似物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

所述以tRXRα為作用靶點篩選雷公藤甲素、雷公藤甲素衍生物和雷公藤甲素類似物的方法如下：

將雷公藤甲素作用于一種腫瘤細胞系中，所述腫瘤細胞系含有tRXRα，即得以tRXRα為作用靶點篩選的雷公藤甲素、雷公藤甲素衍生物和雷公藤甲素類似物。