[發明專利]抗-HSP70抗體預防和/或治療高血壓心臟病及心衰的用途無效

申請號：	201210065842.6	申請日：	2012-03-13
公開（公告）號：	CN103301459A	公開（公告）日：	2013-09-18
發明（設計）人：	胡卓偉;鮑華燕;劉鵬;蔡文鋒	申請（專利權）人：	中國醫學科學院藥物研究所
主分類號：	A61K39/395	分類號：	A61K39/395;A61P9/04;A61P9/12
代理公司：	北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138	代理人：	何文彬
地址：	100050***	國省代碼：	北京;11
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摘要：
搜索關鍵詞：	hsp70 抗體預防治療高血壓心臟病心衰用途
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及抑制胞外熱休克蛋白70的活性在制備治療高血壓心臟病及心衰藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

充血性或慢性心力衰竭，簡稱心衰，是各種原因所引起的心臟疾病的終末階段，心臟收縮及(或)舒張功能明顯降低，以致心臟排血量不能滿足機體代謝所需。它的病因很多，主要包括冠心病、高血壓、心肌病、心臟毒素、瓣膜疾病和先心病等。根據流行病學的統計，心衰的患病率高達1-2％，確診后1年內20％患者死亡，5年死亡率高于50％，我國每年死于心力衰竭的達數十萬人。目前，盡管抗心衰的藥物治療、介入療法和外科手術等已經取得了長足的進展，但這些治療方法只能改善心衰患者的癥狀和體征、提高其生活質量及延緩病情的進展，對重度心衰除了心臟移植外尚沒有更有效的治療方法。高血壓心臟病的核心病理改變包括心肌肥厚和心臟纖維化，也是造成慢性心力衰竭的主要原因。近些年的研究還發現炎癥反應在高血壓心臟病及心衰中發揮了重要作用。細胞損傷釋放的內源性損傷相關分子模式(DAMPs)激活模式識別受體(如Toll樣受體)、活化免疫炎癥反應并引起組織損傷，參與心衰的發生發展。深入研究心衰發病中心肌重構產生的分子機制，并在此基礎上發現新藥靶，將對開發治療多種心臟疾病的藥物具有重要的參考價值。

熱休克蛋白70(HSP70)是熱休克蛋白家族(HSPs)的重要成員，在非應激狀態下，HSP70在胞內存在基礎水平的表達，作為分子伴侶參與細胞內蛋白質的折疊、轉運及組裝等過程，維持細胞的穩態。而在各種應激源的作用下，細胞釋放出的HSP70則作為一種重要的DAMP分子發揮作用，可以通過激活先天免疫系統參與氧化應激、炎癥等組織損傷過程。目前已有的研究發現HSPs參與了多種心血管疾病的發生發展，例如：在動脈粥樣硬化的粥樣斑塊形成過程中，HSP70以旁分泌的方式促進巨噬細胞分泌炎性因子；在壓力負荷增加的情況下，實驗動物主動脈和心臟組織中HSP70的表達顯著增加；臨床研究也發現人體血壓升高時，血液循環中HSP70的濃度也隨之升高，檢測血循環中HSP70的濃度，可以預判高血壓患者重要器官的損傷。鑒于HSP70在細胞內和細胞外所具有的不同作用，針對性的抑制胞外HSP70的活性，能夠影響HSP70作為一種DAMP分子所發揮的作用。

發明內容

針對高血壓心臟病及心衰等疾病發病率高、死亡率高及缺少臨床有效藥物治療方法的現狀，本發明提供了一種新的技術方案，即抑制胞外HSP70分子的活性治療高血壓心臟病及心衰。

本專利申請的發明人通過系統的研究發現，針對高血壓心臟病及心衰的核心病理改變，利用中和性抗體功能性地阻斷胞外HSP70的活性，能夠顯著提高動物的生存率，改善心功能；抑制高血壓心臟病導致的心肌肥厚；抑制高血壓心臟病及心衰過程中的心肌纖維化，降低膠原沉積及α-SMA的表達；調節心臟局部免疫微環境，抑制炎性反應，促進炎性轉歸。

說明抑制胞外HSP70分子的活性對于高血壓心臟病及心衰具有顯著的治療效果。

本發明中所述的“抑制胞外熱休克蛋白70的活性”，包括利用中和性抗體阻斷胞外熱休克蛋白70分子的活性或者利用其它抑制劑、拮抗劑和其它方法對胞外該分子的活性所產生的抑制作用。

所述的高血壓心臟病及心衰，指人或者動物的高血壓心臟病及心衰。

相對于現有技術，本發明的有益效果如下：本發明提供了一種新的治療高血壓心臟病及心衰的方案——抑制胞外HSP70的活性，在治療高血壓心臟病及心衰方面，療效顯著，使用安全。

術語和簡稱

HSP-熱休克蛋白

附圖說明

Control：正常小鼠組

Sham：AAC假手術組

Model：Dox/AAC模型組

IgG：同型對照IgG治療組

HSP70Ab：抗HSP70中和性抗體治療組