[發(fā)明專利]一種維生素A衍生物的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210065541.3
• 申請(qǐng)日: 2012-03-13
• 公開（公告）號(hào): CN102603588A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱勍;廖付旭;王宇光
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C403/12
• 分類號(hào): C07C403/12
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;冷紅梅

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種生素A衍生物的制備方法。

(二)背景技術(shù)

維生素A及其衍生物是一類重要的藥品，用于治療夜盲癥、眼干燥癥，角膜軟化癥，皮膚干燥癥；對(duì)人體生長(zhǎng)、發(fā)育有促進(jìn)作用，能增強(qiáng)對(duì)疾病的抵抗能力；同時(shí)維A也是重要的飼料添加劑。

常用的維生素A衍生物中以維生素A乙酸酯(Retinol?acetate)最具代表性，世界上各大公司的產(chǎn)品均以維生素A乙酸酯為主。目前世界上合成維生素A乙酸酯主要采用三種不同的技術(shù)路線：Roche公司的C₁₄+C₆路線、BASF公司開發(fā)的C₁₅+C₅路線和Rhone-Poulenc公司的串聯(lián)路線。

Roche公司的C₁₄+C₆路線法工藝成熟，收率穩(wěn)定，反應(yīng)中各中間體的立體異構(gòu)比較清楚，易于精制成結(jié)晶或純品；該路線由β-紫羅蘭酮開始，經(jīng)Darzens反應(yīng)、Grignard反應(yīng)、氫化、乙酰化、羥基溴化、脫溴化氫六步操作完成。其輔線則包括甲基乙烯酮、六碳醇的合成以及Grignard試劑的制備。

傳統(tǒng)的方法是通過將維生素A中間體，即式(II)所示的化合物溴化然后脫去氫溴酸，同時(shí)共軛雙鍵得到構(gòu)建，該方法具有路線長(zhǎng)、總收率低等缺點(diǎn)。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種路線短、收率高的維生素A類衍生物碳骨架的共軛雙鍵的構(gòu)建方法。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種結(jié)構(gòu)如式(I)所示的維生素A衍生物的制備方法，所述方法包括：將式(II)所示的維生素A中間體溶解于有機(jī)溶劑中，在惰性氣體的保護(hù)下，加入質(zhì)子酸、磺酸、雜多酸、脫水劑或Lewis酸(其中之一或者兩種以上的混合)作為催化劑，-60～50℃下攪拌反應(yīng)3～30h，反應(yīng)結(jié)束后淬滅，反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到式(I)所示的維生素A衍生物；所述維生素A中間體、催化劑、有機(jī)溶劑用量之比為1mmol∶0.1～5mmol∶3～15mL；

式(I)、式(II)中：

R₁為H或C1～C4烷基；

R₂為C1～C25的烷基；

“～”所示代表碳碳單鍵，涉及其中與其相連的雙鍵的立體化學(xué)構(gòu)型可以為E型或Z型或兩者的混合物(消旋體)，若反應(yīng)中間體為非立體構(gòu)型化合物，則通過傳統(tǒng)的萃取、洗滌、重結(jié)晶、硅膠色譜法等即可得到非立體構(gòu)型純的式(I)所示的化合物；若反應(yīng)中間體為立體構(gòu)型純化合物，則得到立體構(gòu)型純的產(chǎn)物。

所述有機(jī)溶劑為下列之一或其中兩種以上的混合物：N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酸三酰胺、四氫呋喃、乙醚、1-4-二氧六環(huán)、苯甲醚、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯、對(duì)-二氯苯、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、正戊烷、二甲苯、丙酮；

所述質(zhì)子酸為下列之一或其中兩種以上的混合物：鹽酸、氫溴酸、硫酸；

所述磺酸為下列之一或其中兩種以上的混合物：對(duì)甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、甲基磺酸；

所述雜多酸為下列之一或其中兩種以上的混合物：H₃PMo₁₂O₄₀、H₃PW₁₂O₄₀、H₅PV₂Mo₁₀O₄₀、Cs₃(PMo₁₂O₄₀)、CS_2.5H_0.5PW₁₂O₄₀；所述脫水劑為下列之一或其中兩種以上的混合物：五氧化二磷、三氯氧磷、2，3-二氯-5，6-二氰對(duì)苯醌；