[發明專利]普拉格雷中間體的一種晶型

有效

• 申請號: 201210065243.4
• 申請日: 2012-03-13
• 公開（公告）號: CN102775422A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發明（設計）人: 李進都;岳珊珊;吳軍軍;常森;鄭忠輝
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明涉及普拉格雷中間體5-(α-環丙羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的固態晶型。?

技術領域?

噻吩并吡啶類藥物例如噻氯匹定，氯吡格雷已被用于治療血栓的形成和相關的疾病。普拉格雷作為新一代的噻吩吡啶類口服抗血小板藥物也已上市，其鹽酸鹽結構式如II所示，上市商品名為Effient。?

EP0542411首先報道了合成普拉格雷最為重要的的方法，主要通過5-(α-環丙羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(I)作為中間體乙酰化得到普拉格雷。?

大量的專利對此工藝進行了改善，例如WO2009/062044、WO2009/066326、WO2010/060389、WO2011/110219等，它們都經歷了中間體(I)制備普拉格雷，但是中間體(I)都未經分離，作為油狀物或在溶液中直接乙酰化生成普拉格雷，這都加大了普拉格雷純化的難度。?

發明內容

根據現有技術的不足，本發明要解決的技術問題是：提供一種普拉格雷關鍵中間體5-(α-環丙羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(I)的一種新晶型，稱其為A型。?

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：提供一種5-(α-環丙羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶晶型，其特征在于其粉末X-射線衍射(PXRD)圖在9.0±0.2、14.75±0.2、18.19±0.2和36.9±0.2°2θ處具有峰，其分子式如下I所示：?

所述的X-射線衍射圖在21.7±0.2、22.6±0.2、24.0±0.2、27.48±0.2、30.9±0.2、32.5±0.2、33.1±0.2°2θ處具有峰。?

發現的晶型是化學純的(通過HPLC分析，歸一化純度≥99.0％)，顏色為類白色，其熔點：122.2～122.6℃。?

本發明的有益效果是：通過本晶型有效地純化了中間體I，大大降低了普拉格雷純化難度。普拉格雷真正其藥效的就是中間體I，因為普拉格雷鹽酸鹽(上市藥品)到體內首先變成中間體I，而且通過此晶型有效地純化了中間體I，大大降低了普拉格雷純化難度。?

附圖說明

圖1為5-(α-環丙羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(I)A型的粉末X-射線衍射圖。?

圖2為5-(α-環丙羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(I)A型的DSC圖。?

圖3為5-(α-環丙羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(I)A型的TGA圖。?

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做進一步描述：?

實施例1?

反應器內加入590ml?DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，然后加入62.5g的5，6，7，7a-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮鹽酸鹽，氮氣保護下，降溫到0-5℃之間，加入946g無水碳酸鉀，84gα-環丙羰基-2-氟芐基溴溶于530ml?DMF在30-40min內滴加到反應器中，保溫0-5℃反應5小時。緩慢加入900ml飽和的氯化銨溶液，600ml×3乙酸乙酯提取，有機層用飽和的氯化鈉溶液(500ml×3)洗滌，干燥，減壓蒸干得油狀物，室溫下，油狀物加入適量甲苯剛好溶解得透明溶液，然后滴加環己烷至剛好變渾濁，然后降溫到0-5℃攪拌3小時，過濾，真空干燥得13g類白色固體。?

對上述產品做X-射線衍射(PXRD)圖(譜線相對強度再括號內給出)在9.0±0.2(5.4)、?14.75±0.2(24.1)、18.19±0.2(100.0)和36.9±0.2(13.7)°2θ處具有峰以及在21.7±0.2(8.4)、22.6±0.2(13.6)、24.0±0.2(16.9)、27.48±0.2(3.2)、30.9±0.2(5.0)、32.5±0.2(5.7)、33.1±0.2(3.7)°2θ處具有峰或如圖1所示。?

發現的晶型是化學純的(通過HPLC分析，歸一化純度為99.3％)，顏色為類白色，其熔點：122.4℃。其差示掃描量熱(DSC)圖和熱重分析(TGA)圖分別如圖2和圖3所示。?