[發明專利]6-喹喔啉甲酸酰胺化合物、制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210065064.0
• 申請日: 2012-03-13
• 公開（公告）號: CN102633731A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: 張文勝;劉進;楊俊
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C07D241/42
• 分類號: C07D241/42;A61P25/26
• 代理公司: 成都立信專利事務所有限公司 51100
• 代理人: 濮家蔚

技術領域

本發明涉及一種具有中樞興奮性作用的化合物，特別是6-喹喔啉甲酸類化合物，以及該化合物的制備方法和藥學應用。

背景技術

????中樞興奮藥物是指暫時提高警覺與意識的藥物，因為常常帶來一些增效類的副作用（即興奮效果的過度增加，甚至并非僅局限于中樞而可導致產生如心跳加快過多，血壓過度上升等外周神經也興奮的副作用）而被當做處方藥物或違禁藥物。興奮劑可能增加交感神經系統的活動或中樞神經系統（CNS），或者兩者均增加。一些興奮劑通過作用于中樞神經系統而產生興奮的感覺。興奮劑用于在不能睡覺的情況下（如汽車運營）以增加或保持警覺，抵消疲勞，對抗異常狀態（如猝睡癥），或用來減肥（芬特明），或增加注意力缺陷伴多動癥（ADHD）人群的注意力集中，偶爾也被用來治療抑郁癥。興奮劑有時也用來提高耐力和生產能力，因為可以抑制食欲，如果濫用可能引起厭食癥。一些興奮劑產生的興奮導致其娛樂性使用，這樣的使用大多數是非法的。最近，在興奮劑藥理學方面的改進，生產出安帕金類化合物（ampakines或eugeroics）。這些興奮劑可以增加警覺性，而對于傳統興奮劑的外周或中樞副作用比較輕微。他們對睡眠結構影響甚微，且不會引起反彈效，他們增加中樞的多巴胺和去甲腎上腺素，同時具有抑制GABA的作用，目前尚未完全闡明其作用機制。

AMPA（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid）受體激動劑，是近年來在新型安帕金類藥物的研究中的一個研究熱點。AMPA受體是離子型谷氨酸受體中重要的一類亞型，在中樞神經系統內主要介導快速的興奮性突觸傳遞。較新的安帕金如安帕來斯（CX516，CAS：154235-83-3）和CX717（CAS：867276-98-0，US6110935報道）已經合成出來，它們具有明顯而溫和的中樞興奮作用，能使動物或人長時間抵抗睡眠。

發明內容

????在上述研究基礎上，本發明首先提供了一種具有對中樞神經的長時間溫和興奮作用的6-喹喔啉甲酸衍生物，并進一步提供該化合物的制備方法，以及該化合物的藥學應用。

????本發明的6-喹喔啉甲酸酰胺化合物，結構如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）中的R₁和R₂分別獨立地選自甲基，環丙基，環丁基、環戊基、環己基或H，但R₁和R₂不同時為H或同時為甲基或二者中之一為H且另一個為甲基。

本發明上述化合物中的一種優選結構，是所說式（Ⅰ）結構中的R₁和R₂分別為環戊基和氫。另一種優選結構，是所說式（Ⅰ）結構中的R₁和R₂分別為環戊基和甲基。

本發明上述化合物的一種基本制備方法，是將相應的6-喹喔啉甲酸與特戊酰氯（美國化學文摘編號（CAS）3282-30-2）等常用羧基活化試劑在非質子堿性（如三乙胺等）環境中與取代胺反應，得到式（Ⅰ）產物。例如，幾種典型化合物的反應過程如下：

????。

動物實驗顯示，本發明上述式（Ⅰ）化合物具有溫和的中樞興奮性藥理作用，與藥物中可以接受的輔助成分，按照目前常規的制備方法和工藝，可以制備成為具有中樞興奮性的相應藥物，優選的是作為經靜脈或靜脈外途徑對人或動物產生較長時間的興奮作用的藥物制劑，用于對人或動物產生中樞興奮效應，抵抗睡眠，使人或動物的活動能力長時間得到保持。

以下結合實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應包括在本發明的范圍內。

具體實施方式

實施例1

將6-喹喔啉甲酸（CAS：6925-00-4）0.96g懸浮于30ml干燥二氯甲烷中，加入三乙胺0.55g，之后加入0.66ml特戊酰氯。攪拌15min后。加入0.46g環戊胺，室溫攪拌過夜。次日，過濾反應液，向濾液中加入60ml二氯甲烷稀釋，用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，分出有機層用無水硫酸鈉與無水碳酸鉀干燥過夜，過濾得濾液，蒸干溶劑后的殘余物用環己烷重結晶，得式（Ⅰ）淡黃色固體產物0.93g（R₁為環戊基，R₂為H），產率70%。

產物的結構檢測結果：