[發(fā)明專利]一種共軛亞油酸與吉西他濱連接的前體藥物制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210064883.3
• 申請日: 2012-03-13
• 公開（公告）號: CN102617679A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王堅(jiān)成;張強(qiáng);陶小妹;張烜
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H1/00;A61K31/7068;A61P35/00
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及共軛亞油酸與吉西他濱(gemcitabine)N4位置的氨基通過酰胺鍵連接的一種前體藥物，與吉西他濱相比，本發(fā)明的前體藥物具有更好的抗腫瘤活性。本發(fā)明還涉及所述前體藥物的制備方法。

發(fā)明背景

吉西他濱(gemcitabine，GEM)是一種新型嘧啶類脫氧核苷類似物，常用其鹽酸鹽，其化學(xué)名稱為(+)2’-脫氧-2’2’-二氟胞嘧啶鹽酸鹽，通過抗代謝作用來發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，主要作用于DNA合成期，并可在一定條件下阻止細(xì)胞由G1期向S期進(jìn)展。臨床上常與其他藥物合用或單獨(dú)給藥，作為乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，膀胱癌，胰腺癌的一線用藥。但是，血液中存在的脫氧胞苷脫氨酶會使吉西他濱脫去4’-氨基失活，使吉西他濱的體內(nèi)半衰期很短(8-17min)，必須持續(xù)靜脈給藥來維持其對癌細(xì)胞的毒性，這種劑量限制性毒性影響臨床療效發(fā)揮，并大大增加毒副作用[1]。同時(shí)水溶性吉西他濱必須通過特定的核酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體才可以進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，當(dāng)核酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體缺乏時(shí)，腫瘤容易產(chǎn)生耐藥性[2]。

共軛亞油酸(Conjugated?linoleic?acid，CLA)即共軛十八碳二烯酸，是亞油酸的一組構(gòu)象和位置異構(gòu)體，這些異構(gòu)體的共同特征為2個(gè)雙鍵直接通過1個(gè)碳-碳單鍵連接，沒有被亞甲基隔開，包括順反構(gòu)型，共有十幾種同分異構(gòu)體。天然共軛亞油酸主要存在于瘤胃動物牛、羊等的乳脂及肉制品中，每克乳脂中含量從2mg～25mg不等，且CLA的含量隨奶牛的年齡增長而增加。人工合成共軛亞油酸主要以亞油酸或富含亞油酸的植物油為底物，通過堿催化的異構(gòu)化反應(yīng)合成。人工合成的共軛亞油酸仍是多種異構(gòu)體的混合物，主要含有順9，反11-CLA和/或反10，順12-CLA。有意思的是，目前已有研究證實(shí)共軛亞油酸(CLA)體內(nèi)外抗腫瘤治療中具有顯著的抑制腫瘤生長的作用，其主要作用機(jī)制包括抑制DNA合成、促進(jìn)細(xì)胞凋亡以及特異性免疫功能增強(qiáng)等，并且在動物長期給與CLA過程中并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的血液毒性和器官毒性，表明該物質(zhì)在體內(nèi)應(yīng)用是具有良好的安全性[3-6]。多不飽和脂肪酸是人體必須的一類脂肪酸，人體無法通過自主合成而得，只能通過外界攝取。與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞的代謝更為旺盛，需要更多的營養(yǎng)物質(zhì)，其中包括多不飽和脂肪酸[7]。由此，可以推測CLA具有一定的腫瘤趨向性。

我們課題組在先前的研究工作中曾經(jīng)設(shè)計(jì)合成了一種共軛亞油酸與紫杉醇通過酯鍵連接而成的前體藥物，試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了該前體藥物具有良好的腫瘤靶向性和抗腫瘤效果[8]。該研究成果已獲得中國專利授權(quán)[張烜、柯曦宇、張強(qiáng)，一種共軛亞油酸與抗腫瘤藥物連接的前體藥物及其制備方法，專利號：200910180079]。基于已開展研究中CLA所表現(xiàn)出來的良好生物學(xué)活性，本發(fā)明將共軛亞油酸與吉西他濱連接，制備成前體藥物，意外的發(fā)現(xiàn)對水溶性吉西他濱的4’-氨基用共軛亞油酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可以減少脫氧胞苷脫氨酶對吉西他濱的降解失活，并且可以通過改變前體藥物脂溶性而影響其跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，以達(dá)到降低吉西他濱對核酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體缺乏引起的耐藥性。

因此，在本發(fā)明設(shè)計(jì)合成共軛亞油酸與吉西他濱相連的前體藥物，以達(dá)到靶向腫瘤組織，延長吉西他濱半衰期，增加吉西他濱脂溶性和透膜性，提高吉西他濱抗腫瘤療效，減少并降低耐藥性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種共軛亞油酸與吉西他濱連接的前體藥物(CLA-GEM共軛物)的制備方法及其應(yīng)用。

本發(fā)明的共軛亞油酸與吉西他濱相連的前體藥物，其中，共軛亞油酸與吉西他濱通過酰胺鍵相連。

所述共軛亞油酸至少含有兩個(gè)同分異構(gòu)體，一是順9，反11-共軛亞油酸(I)，二是反10，順12-共軛亞油酸(II)，其結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明所述的前體藥物用于腫瘤治療，所述腫瘤選自乳腺癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌中的一種。

本發(fā)明還包括，含有權(quán)利要求1所述的前體藥物的藥物組合物。

本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)需要，還可含有藥物可接受的載體。

本發(fā)明的藥物組合物可采用口服給藥或非腸道給藥。

本發(fā)明所涉及的口服給藥可以將藥物組合物制備成合適的口服固體或液體制劑，優(yōu)選為口服片劑。

本發(fā)明所涉及的非腸道給藥可以將藥物組合物制備成合適的注射劑，優(yōu)選為靜脈注射劑。

本發(fā)明所涉及的前體藥物(CLA-GEM共軛物)能夠提高抗腫瘤療效及降低毒性和耐藥性，更適合臨床使用。