[發(fā)明專利]一種具有抗癌活性的大黃素衍生物及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210064632.5
• 申請(qǐng)日: 2012-03-13
• 公開（公告）號(hào): CN102614158A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王文峰;張風(fēng)森;白澤東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/122
• 分類號(hào): A61K31/122;A61P35/00;A61P35/02;C07C50/38;C07C46/00
• 代理公司: 福州元?jiǎng)?chuàng)專利商標(biāo)代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學(xué)俊

1.一種具有抗癌活性的大黃素衍生物，其特征在于：所述的大黃素衍生物為具有親電中心的單羥基大黃素α,?β-不飽和酮，為兩種物質(zhì)組成的混和物，其中一種物質(zhì)A的結(jié)構(gòu)式如式???????????????????????????????????????????????所示，另一種物質(zhì)B的結(jié)構(gòu)式如式所示：

??，式中?R₁表示-H，R₂表示-CH₃；

??，式中?R₁表示-CH₃，R₂表示-H。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗癌活性的大黃素衍生物，其特征在于：兩種物質(zhì)A與B的摩爾比為2：1。

3.一種如權(quán)利要求1所述的具有抗癌活性的大黃素衍生物的制備方法，其特征在于：所述的制備方法包括以下步驟：

大黃素與硫酸二甲酯在K₂CO₃存在下反應(yīng)，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌；

1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌與N-溴代丁二酰亞胺反應(yīng)，生成1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；

1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌先與六次甲基四胺反應(yīng)，再與乙酸/水反應(yīng)生成4,5,7-三甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌；

4,5,7-三甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌用氫溴酸在常溫下進(jìn)行脫保護(hù)，反應(yīng)生成5-羥基-4,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌和4-羥基-5,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌的混和物；

5-羥基-4,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌和4-羥基-5,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌的混和物與乙酰丙酮反應(yīng)，合成3-（2-乙酰基-3-氧丁-1-烯-1-基）-8-羥基-1,6-二甲氧基-9,10-蒽醌和3-（2-乙酰基-3-氧丁-1-烯-1-基）-1-羥基-6,8-二甲氧基-9,10-蒽醌，即單羥基大黃素α,?β-不飽和酮。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有抗癌活性的大黃素衍生物的制備方法，其特征在于：具體步驟如下：

（1）1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的合成：取1.6g大黃素溶解于100～200ml丙酮中，加入8～12g無水碳酸鉀，加熱至回流，在回流的狀態(tài)下慢慢滴加4～8ml?(CH₃O)₂SO₂，回流16～24h，冷卻至室溫，濃縮，加入40～100ml水?dāng)嚢?0min，抽濾，用丙酮洗滌，得到黃色粉末粗產(chǎn)品，硅膠柱層析分離得到含1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的洗脫液，濃縮、干燥備用；

（2）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：取0.8g?1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌，1.2～1.6g?N-溴代丁二酰亞胺，0.20～0.3g?過氧化苯甲酰和60～160ml的CCl₄加入三口燒瓶中，加熱回流15～25h，冷卻至室溫，過濾，濾渣分別用CCl₄，水和丙酮洗滌，再用硅膠柱層析分離得到含1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的洗脫液，濃縮、干燥備用；

（3）4,5,7-三甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌的合成：250mL三口燒瓶中加入1.0～4.0g?1,3,8-三甲氧基-6溴甲基-蒽醌、50～150mL氯仿，室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，抽濾，固體用冰氯仿洗滌，干燥，得黃色固體；將所得的黃色固體加入三口燒瓶中，加入六次甲基四胺1.0-4.0g，然后加入60-120mL冰乙酸與水的體積比為1:?1的混合溶劑；回流8h后結(jié)束反應(yīng)；用CHCl₃萃取，合并有機(jī)相，水洗、干燥，硅膠柱層析分離提純，淋洗劑二氯甲烷，得到4,5,7-三甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌的洗脫液，濃縮，干燥備用；

（4）5-羥基-4,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌和4-羥基-5,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌混和物的合成：0.2-0.5g的4,5,7-三甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌加入30-60mL的氯仿和30-60?mL的冰乙酸在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加4～10mL?質(zhì)量分?jǐn)?shù)為47%的氫溴酸水溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)48～72h；反應(yīng)物倒入100～300mL?冰水中，攪拌后抽濾，濾渣烘干，用硅膠柱層析，洗脫劑為二氯甲烷，分離得到含5-羥基-4,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌和4-羥基-5,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌混和物的洗脫液，濃縮、干燥備用；

（5）單羥基大黃素α,?β-不飽和酮的合成：100mL三口瓶中加入100～500mg步驟（4）混和物的干燥產(chǎn)品、50～150mL氯仿和0.01～0.05?mL?乙酰丙酮，0.5-1.0mL哌啶；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)，用TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，6～24?h后反應(yīng)結(jié)束；除去溶劑，濃縮物在硅膠層析柱上用二氯甲烷洗脫，從最后的洗脫液中分離得到3-（2-乙酰基-3-氧丁-1-烯-1-基）-8-羥基-1,6-二甲氧基-9,10-蒽醌和3-（2-乙酰基-3-氧丁-1-烯-1-基）-1-羥基-6,8-二甲氧基-9,10-蒽醌，該混和物統(tǒng)稱單羥基大黃素α,β-不飽和酮。