[發(fā)明專利]一種卡培他濱藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210064363.2
• 申請日: 2012-03-13
• 公開（公告）號: CN103301079A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王晶翼;鄭曉清;張明會;楊清敏
• 申請（專利權(quán)）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/7068;A61K47/44;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/32;A61P35/00;A61P1/00
• 代理公司: 濟南舜源專利事務(wù)所有限公司 37205
• 代理人: 苗峻

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于胃癌治療的卡培他濱的藥物組合物及其制備方法，具體涉及一種卡培他濱胃內(nèi)漂浮片及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

胃癌是一種常見的惡性疾病，是全球范圍內(nèi)致人死亡的主要病因之一，由于胃癌起病較隱匿，早期發(fā)現(xiàn)的胃癌病人不到50％，目前國內(nèi)臨床確診的胃癌患者大部分均屬進展期，無法進行手術(shù)切除，治療效果并不理想。國內(nèi)資料報道，進展期胃癌的5年生存率僅15％左右，國外資料也僅有5-40％，現(xiàn)階段主要采用靜脈滴注5-FU化療和全身化療的治療方法，但是這兩種方法均對會正常組織和器官造成一定危害。

胃內(nèi)漂浮片是指口服后能保持自身密度小于胃內(nèi)容物密度，而在胃液中呈漂浮狀態(tài)的制劑，主要是指根據(jù)流體動力學平衡體系設(shè)計的漂浮制劑。這種制劑能滯留于胃中，延長藥物釋放時間，改善藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。

采用胃內(nèi)漂浮片治療胃癌，不僅能使藥物靶向于胃部，降低對其他器官或組織的副作用，而且能延長藥物在胃中的滯留時間，改善藥物的治療效果。

卡培他濱是羅氏公司開發(fā)的一個氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯口服抗腫瘤藥，其本身無細胞毒性，口服后能夠迅速從胃腸道完整地吸收，在體內(nèi)酶的作用下，經(jīng)過三步激活機制，最終在胸苷磷酸化酶(TP)的作用下轉(zhuǎn)化為細胞毒性藥物5-FU，由于TP在腫瘤組織的含量明顯高于正常組織，從而使卡培他濱在腫瘤組織中轉(zhuǎn)化為高濃度的5-FU，最大限度地降低了5-FU對人體正常細胞的損害。卡培他濱主要用于不能手術(shù)的晚期或者轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療、結(jié)直腸癌一線化療、結(jié)腸癌Dukes′C期的輔助化療、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的單藥化療和與多西紫杉醇聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

卡培他濱療效確切、毒副反應(yīng)少、耐受性好、口服方便，故樂于為廣大患者所接受。近年來，隨著卡培他濱臨床研究和實踐越來越多，大有取代5-Fu的趨勢，其可作為5-Fu+亞葉酸鈣的選擇性替代藥物，可與現(xiàn)有主要藥物聯(lián)合應(yīng)用，其療效與現(xiàn)有治療方案相當。

目前，卡培他濱主要以口服給藥途徑給藥，在胃腸道的時間短，具有一定的毒副作用。如果將卡培他濱在胃中定位釋放，則可以大大降低藥物的毒副作用，但是由于胃蠕動等生理因素以及飲食的影響，藥物僅能在胃中短暫停留。因此，需要一種能在胃部定位給藥的新型口服靶向藥物制劑，這對胃癌的治療具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種卡培他濱胃內(nèi)漂浮片。

本發(fā)明的卡培他濱胃內(nèi)漂浮片規(guī)格較大，卡培他濱在處方中占的比例較大，因此采用傳統(tǒng)的胃內(nèi)漂浮片制備方法很難對起到穩(wěn)定漂浮的效果。根據(jù)流體動力學平衡原理(HBS)，應(yīng)保持片劑的密度小于1.0g/ml，或片劑遇胃液快速水化后的密度小于1.0g/ml，以保證片劑的快速起漂，同時片劑及其內(nèi)容物應(yīng)具有一定的機械強度以保證持續(xù)漂浮4小時以上。通過多種試驗設(shè)計最終采用低密度輔料和起泡輔料、膨脹輔料以及其他輔助漂浮材料聯(lián)合使用，達到了胃內(nèi)漂浮的目的。

本發(fā)明技術(shù)方案如下：一種卡培他濱藥物組合物，其主要成分包含以下重量百分比含量的物質(zhì)：卡培他濱40-70％，親水凝膠骨架材料15-30％，起泡材料2-10％，輔助漂浮材料5-15％，釋放調(diào)節(jié)劑0-3％，潤滑劑0.2-2％。

所述的親水凝膠骨架材料選自羥丙甲基纖維素、丙烯酸樹脂、羥丙纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、海藻酸鈉、殼聚糖、果膠、蟲膠中的一種或幾種的混合物。

所述的起泡材料選自碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鈉中的一種或幾種的混合物。

所述的輔助漂浮材料選自蜂蠟、氫化蓖麻油、十六醇、十八醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、可可脂、白蠟、蟲白蠟、明膠、氫化植物油中的一種或幾種的混合物。

所述的釋放調(diào)節(jié)劑選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、乳糖中的一種或幾種的混合物。

所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸鋅、二甲基硅油、硬脂酸中的一種或幾種的混合物。

在胃漂浮片的制備過程中我們發(fā)現(xiàn)顆粒的含水量和片劑的硬度對片劑的漂浮性能影響很大，當顆粒含水量大于1.5％，片劑硬度大于9kg時，其在胃內(nèi)的漂浮時間小于3小時，而顆粒含水量小于1％，片劑硬度小于8kg/cm²時，漂浮時間大于5小時。因此，控制片劑的含水量和硬度對于胃漂浮片非常關(guān)鍵，本發(fā)明片劑硬度小于8kg/cm²，含水量小于1％。