[發明專利]基于樹狀聚合物的高生物利用度口服葛根素制劑

無效

• 申請號: 201210062815.3
• 申請日: 2012-03-12
• 公開（公告）號: CN102526759A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 吳正紅;顧琳;黃欣;祁小樂;張瀟;路顯鋒;張淼;焦芳
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學;揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/352;A61K9/08;A61K9/20;A61K9/48;A61P9/00;A61P9/10;A61P27/02
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技術領域

本發明涉及基于樹狀聚合物的高生物利用度口服葛根素制劑。

背景技術

葛根素是從豆科植物野葛中提取的有效成分，有擴張冠脈、增加冠脈血流量、降低血壓、減慢心率、降低心肌耗氧量等作用。臨床上主要用于治療冠心病、心絞痛并發呼吸道和肺部感染、眼底病、心肌炎等多種疾病。由于葛根素結構特殊，水溶性差和脂溶性不佳，導致葛根素的口服生物利用度低，療效不佳且起效慢，臨床應用有限。

樹狀聚合物(dendrimers)是一種人工合成的大分子物質，最早由美國化學家Tomalia博士于20世紀80年代初發明合成，因其呈樹枝狀而得名。聚酰胺-胺(英文全稱Polyamidomine，英文簡稱PAMAM)樹狀聚合物是研究最為廣泛的樹狀聚合物，可由核心出發，通過Michael加成和酰胺化反應逐步迭代合成得到，每一次重復得到的樹狀大分子成為一代(G)。低代數(G4或G4以下)的PAMAM樹狀聚合物毒性相對較低或無毒性，同時具有良好的體內分布。

與傳統線性高分子相比，PAMAM樹狀聚合物可在納米水平上嚴格控制設計其大小、形狀、分支長度和密度及表面基團，因而具有精確的分子結構、致密的球狀外形、低分散性和高功能性。PAMAM樹狀聚合物內部有疏水性空腔，可增加疏水性藥物的溶解度；內部空腔的氮原子和氧原子可通過氫鍵與藥物分子結合；表面氨基可通過靜電吸引與含羧基或羥基的弱酸性藥物作用，提高藥物的溶解度。

Devarakonda等人使用PAMAM樹狀聚合物(G0，G1，G2和G3)作為難溶性藥物氯硝柳胺的增溶劑，其增溶效果優于常用的環糊精。Kulhari等人將G4代PAMAM樹狀聚合物用聚乙二醇和羥基修飾表明基團，可包合辛伐他汀。Lin等人將G2代PAMAM樹狀聚合物作為新型的吸收促進劑，可促進難吸收性藥物羧基熒光素、熒光素異硫氰酸酯-葡聚糖、降鈣素和胰島素的腸吸收。Anupa等使用G4代PAMAM樹狀聚合物作為載體，研究藥物安替比林在胎盤的轉運情況，發現PAMAM可選擇性地將藥物轉運至母體而不影響到胎兒，提示了PAMAM在孕期用藥方面的潛力。

發明內容

本發明提供了基于樹狀聚合物的高生物利用度口服葛根素制劑，其中含有葛根素和G2代聚酰胺-胺樹狀聚合物。

本發明采用的技術方案為：

葛根素口服制劑，其特征在于：它主要包含葛根素-聚酰胺-胺復合物。

主要包含葛根素-聚酰胺-胺復合物的葛根素口服制劑，其中葛根素-聚酰胺-胺復合物的制備方法為：取葛根素50mg溶于10mL乙醇中，加入5mg?G2代聚酰胺-胺樹狀聚合物，37℃下以100r/min均勻攪拌24h；旋轉蒸發除去乙醇，剩余物質中加入10mL雙蒸水，37℃下以100r/min均勻攪拌12h，過濾后取濾液凍干即得葛根素-聚酰胺-胺復合物。

葛根素口服制劑，其中葛根素與G2代聚酰胺-胺樹狀聚合物的質量比為8∶1～12∶1。

葛根素口服制劑，其中口服液的制備方法為：葛根素-聚酰胺-胺復合物20-30g，小蘇打8g，食用糖50g，雙蒸水50g，攪拌均勻即得。

葛根素固體制劑，其中片劑的制備方法包括：稱取葛根素-聚酰胺-胺復合物40-50mg、微晶纖維素160-180mg、乳糖10-12mg、羧甲基纖維素鈉12-20mg，混合均勻。加入1％羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過36目篩制粒，于50℃鼓風干燥2小時，過24目篩整粒，加入硬脂酸鎂2-5mg，混勻，用小7mm淺凹沖模于單沖壓片機上壓片，即得。

葛根素固體制劑，其中膠囊劑的制備方法包括：稱取葛根素-聚酰胺-胺復合物40-50mg、微晶纖維素160-180mg、乳糖10-12mg、羧甲基纖維素鈉12-20mg，混合均勻。加入1％羥甲基丙基纖維素的乙醇溶液制軟材，過36目篩制粒，于50℃鼓風干燥2小時，過24目篩整粒，加入硬脂酸鎂2-5mg，混勻，用2號膠囊殼填充，即得。

本發明所得的葛根素口服制劑可用于心血管疾病的治療，能顯著提高葛根素的生物利用度。

具體實施方式

實施例1葛根素-聚酰胺-胺復合物的制備

取50mg葛根素溶于10mL乙醇，加入5mg?G2代聚酰胺-胺，37℃下以100r/min均勻攪拌24h；旋轉蒸發除去乙醇，剩余物質中加入10mL雙蒸水，37℃下以100r/min均勻攪拌12h，攪拌均勻后的溶液通過0.22μm纖維素膜過濾，過濾后取濾液凍干即得葛根素-聚酰胺-胺復合物。