[發(fā)明專利]西他沙星的鹽及制藥用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210060891.0
• 申請日: 2012-03-09
• 公開（公告）號: CN103087042A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 晁陽;葉海;車曉明;顧傳虎;包玉勝
• 申請（專利權(quán)）人: 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司;南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司;南京優(yōu)科制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4709;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及抗感染藥物西他沙星的酸加成鹽、鹽的晶型及制備方法，以及這些鹽的藥物組合物、劑型和制藥用途。

背景技術(shù)

西他沙星(sitafloxacin)是第一制藥三共株式會社(Daiichi?Sankyo)開發(fā)的一廣譜喹諾酮類抗菌藥，該藥對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、多種臨床常見耐氟喹諾酮類菌、支原體以及衣原體等均具有較強的抗菌活性。臨床上以其一水合物使用，口服片劑(50mg)和細(xì)粒劑(100g，10％)已于2008年6月在日本首次上市，商品名為Gracevit，用于治療嚴(yán)重難治性感染性疾病。該藥的口服吸收好、生物利用度大于70％，組織分布廣，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的多種組織中的藥物濃度均高于血清藥物濃度，因此，該藥也有望成為治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮膚軟組織等部位的單一或混合細(xì)菌感染的重要藥物。

西他沙星的化學(xué)名是7-[4(S)-氨基-6-氮雜螺[2，4]庚烷-6-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，Cas?No.：127254-12-0，具有下式所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)。由于該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)上有一順式(1R，5R)-2-氟環(huán)丙胺基團，顯示其具有良好的藥動學(xué)特性，且不良反應(yīng)少。

早川勇夫等人首先在JP2231475A中披露了西他沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物用途和制備方法，但是并未具體地表征莫西沙星的藥學(xué)上可接受的鹽。木村陽一等人在CN1106006A等文獻(xiàn)中公開了獲得的西他沙星結(jié)晶水合物及其制備方法，具體披露了西他沙星0.25H₂O、0.5H₂O、1H₂O、1.5H₂O的水合物及其表征。研究發(fā)現(xiàn)，西他沙星是弱堿性化合物，呈PH依賴性溶解特征，并且在在水溶液中缺乏光穩(wěn)定性。在PH低于4時，溶解度大于2mg/mL；PH大于6時，溶解度顯著降低至0.5mg/mL以下。在模擬胃液(SGF)中溶解度大于2mg/mL，在模擬進食后腸液(SIF-Fed)中溶解度僅為0.17mg/mL，在水中的溶解度僅為0.11mg/mL。DVS實驗結(jié)果表明該化合物的臨界相對濕度(Relative?Humidity，RH)較低，在0～25％RH之間吸濕增重迅速增加至2.004％，以后速率減慢，至80％RH吸濕增重緩慢增加至2.850％。因此，西他沙星或其水合物有水溶性差和穩(wěn)定性均較差的缺點，這給制造西他沙星的給藥劑型帶來很大的困難。為了提高西他沙星在的穩(wěn)定性和溶解性，荒木正德等人在CN1438888A披露的西他沙星的注射液中不得不加入適量的氯化鈉，并且將溶液的PH維持在3.5～4.5，這樣就增加了質(zhì)量控制的難度和生產(chǎn)成本。葉虹等人在CN101732277A中披露的西他沙星固體制劑中不得不加入二氧化鈦、氧化鐵等遮光劑，并在制備過程中采用先將原料和部分粉末包衣的方法從而減少與光接觸機會，減少光降解。這樣只能在一定程度上減少光降解，并不具有顯著意義，而且這樣也增加了生產(chǎn)成本和難度。另外，這樣也只是緩解了西他沙星易于光解的問題，并沒有解決西他沙星容易吸濕降解的問題。研究人員還發(fā)現(xiàn)，西他沙星游離堿在注射使用時，會對機體產(chǎn)生一定的刺激作用，增大了用藥的副作用和風(fēng)險。

發(fā)明內(nèi)容

為解決西他沙星的水溶性、穩(wěn)定性和刺激性的問題，本發(fā)明提供西他沙星的鹽，以及這些的鹽的結(jié)晶、部分結(jié)晶和無定形或溶劑合物形式。

首先，本發(fā)明提供西他沙星的酸加成鹽，具有下式所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)，

其中，A為鹽酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、甲磺酸、苯甲酸、抗壞血酸、水楊酸、苯磺酸、草酸、葡萄糖酸、丙二酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、氨基酸、扁桃酸、枸櫞酸或延胡索酸。

優(yōu)選地，A為鹽酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、谷氨酸或門冬氨酸。

進一步地，上述的西他沙星的鹽為晶型、部分晶型、多晶型、無定形或溶劑合物形式。

優(yōu)選地，其中所述的鹽是西他沙星鹽酸鹽晶型I，其X射線粉末衍射圖在2θ＝6.63°±0.02°，7.71°±0.02°，8.53°±0.02°，12.87°±0.02°，14.20°±0.02°，16.83°±0.02°，18.06°±0.02°，23.07°±0.02°，24.12°±0.02°，28.22°±0.02°，29.05°±0.02°，38.53°±0.02°位置有特征峰；