[發明專利]用于間質性肺病和哮喘的曲前列尼治療

無效

• 申請號: 201210059997.9
• 申請日: 2008-02-08
• 公開（公告）號: CN102648916A
• 公開（公告）日: 2012-08-29
• 發明（設計）人: M·瓦德;S·里奇;E·蘇利萬;R·羅希格諾;R·杰夫斯
• 申請（專利權）人: 聯合治療公司
• 主分類號: A61K31/557
• 分類號: A61K31/557;A61P11/00;A61P9/12;A61P11/06
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 于巧玲

本申請是中國專利申請號200880004381.3(PCT/US2008/053467)，申請日2008年2月8日，發明名稱“用于間質性肺病和哮喘的曲前列尼治療”的分案申請。

相關申請

本申請要求2007年2月9日提交的美國臨時申請號60/900,320和2007年5月25日提交的美國臨時申請號60/940,218的優先權，所述申請都被全文并入本文作為參考。

技術領域

本發明涉及曲前列尼(Treprostinil)或其衍生物、或它們的藥學可接受的鹽用于治療和/或預防間質性肺病或哮喘、或與間質性肺病或哮喘有關的病況的用途。本發明還涉及用于該目的的藥包。

發明背景

特發性肺纖維化(IPF)

全世界有500萬人受到肺纖維化的影響，包括美國的超過200,000名患者，全世界每年有超過40,000人死于肺纖維化。

肺纖維化的已知原因包括吸入的職業性和環境的污染物；諸如硬皮病、類風濕性關節炎、狼瘡和肉狀瘤病的疾病；某些具有不期望的副作用的藥物；治療性輻射；遺傳性/家族性病況。在所有的已知原因都被排除時，所述病況被稱為“特發性”肺纖維化(IPF)。

特發性肺纖維化(IPF)是一種以正常肺、纖維化和影響外周和胸膜下實質的間質性炎癥的交替分布為特征的進行性疾病。纖維化的標志包括上皮下成肌纖維細胞/成纖維細胞病灶以及膠原和細胞外基質的沉積增加。這些過量的瘢痕組織引起肺泡壁變硬和順應性降低，導致肺總容量的不可逆損失以及將氧氣轉運到毛細血管中的能力降低。前列腺素類、環加氧酶依賴性花生四烯酸代謝物已經與肺纖維化的發展有牽連。

目前，對于肺纖維化沒有有效的治療方法或治愈方法。治療包括單獨或與其它藥物組合給予皮質類固醇；氧氣療法，和肺移植。因此，非常期望開發用于治療肺纖維化和其它類型的間質性肺病的療法。

哮喘

在美國，已經有超過2000萬人確診患有哮喘。哮喘是一種復雜的病癥，其特征為陣發性氣流限制、支氣管高應答性、和氣道炎癥。氣流阻塞典型地可通過給予支氣管擴張藥逆轉；然而，對于長期的疾病而言，由于氣道重塑的進程，一部分阻塞可能變得不可逆。氣道炎癥主要是由于嗜酸性粒細胞和Th2胸腺依賴性細胞引起。

前列環素(PGI2)對于預防哮喘中所見的氣道炎癥和重塑可能有作用。氣道平滑肌細胞的營養過度/過度增生促使哮喘中的氣道變窄。PGI2對氣道平滑肌具有抗增殖作用(Belvisi，1998)。缺乏前列環素受體(IP受體)的小鼠顯示出加強的過敏原誘導的炎癥(Takahashi，2002；Nagao，2003)和氣道重塑(Nagao，2003)。同樣地，在缺乏前列腺素H合酶的小鼠中，過敏性肺反應(氣道嗜曙紅細胞增多、IgE產生、氣道高應答性)有所增加(Gavett，1999)。炎癥的Th2模式是哮喘特有的。在過敏性氣道炎癥的小鼠卵清蛋白模型中，PGI2在氣道中產生并且抑制Th2-介導的過敏性炎癥(IL-4、IL-5、IL-13)和氣道高反應性(Jaffar，2002)。前列環素類似物伊洛前列素已經表現出在哮喘的小鼠模型中具有抗炎作用(Idzko，2007)。伊洛前列素通過妨礙肺髓細胞樣樹突狀細胞的功能而表現出這種作用，所述肺髓細胞樣樹突狀細胞是重要氣道的抗原呈遞細胞。伊洛前列素妨礙肺樹突狀細胞的成熟以及向縱隔淋巴結的遷移，由此消除對這些淋巴結中的過敏原特異性Th2反應的誘導。

哮喘的治療包括使用快速釋放的藥物，例如支氣管擴張藥。哮喘的長期控制用藥物包括皮質類固醇、吸入的長效β-激動劑、白細胞三烯調節劑、色甘酸鈉、奈多羅米、和茶堿。需要開發用于治療哮喘的另外的療法。

發明內容