[發(fā)明專利]一種制備達(dá)非那新中間體5-(鹵代乙基)-2,3-二氫苯并呋喃的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210059418.0
• 申請(qǐng)日: 2012-03-08
• 公開（公告）號(hào): CN103304525A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐田;馬春銘;彭江華;王彥青;王志國(guó);朱丹;劉小柔
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳海王藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/79
• 分類號(hào): C07D307/79
• 代理公司: 北京律誠(chéng)同業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及達(dá)非那新中間體5-(鹵代乙基)-2，3-二氫苯并呋喃的制備方法。

技術(shù)背景

達(dá)非那新(Darifenacin，式1)，化學(xué)名(S)-2-{1-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}-2，2-二苯基乙酰胺，是一種強(qiáng)效毒蕈堿M3受體拮抗劑，能夠選擇性地阻斷調(diào)節(jié)逼尿肌收縮性的M₃受體，而不影響中樞和心血管系統(tǒng)M₁和M₂受體。2003年瑞士諾華公司從輝瑞公司購得本品，2005年1月首次在德國(guó)上市，2月在美國(guó)上市，主要用于改善膀胱過動(dòng)癥引發(fā)的尿頻、尿急、尿失禁等癥狀。

達(dá)非那新的合成已有很多文獻(xiàn)報(bào)道，如US5089505、US5096890、EP0388054等，而5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并呋喃(I)是合成達(dá)非那新的關(guān)鍵中間體。在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并呋喃的制備大多是以2，3-二氫苯并呋喃為原料，經(jīng)乙?；?、Wilgerodt反應(yīng)、水解、酯化、還原、溴代等反應(yīng)來完成，總收率約20％。反應(yīng)路線如下：

該制備方法的缺點(diǎn)是：工藝繁瑣，使用了危險(xiǎn)試劑氫化鋁鋰，且成本高，收率低，不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

中國(guó)專利CN200810114484公開了另一種制備5-(2-溴乙基)-2，3-二氫苯并呋喃的方法，其中以2，3-二氫苯并呋喃為原料，經(jīng)溴代反應(yīng)，然后與環(huán)氧乙烷進(jìn)行格氏反應(yīng)制得中間體2，3-二氫苯并呋喃-5-乙醇，再經(jīng)溴代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。反應(yīng)路線如下：

該制備方法的缺點(diǎn)是：格氏反應(yīng)在工業(yè)大生產(chǎn)上存在較高的危險(xiǎn)性，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種制備氫溴酸達(dá)非那新的中間體——5-鹵代乙基-2，3-二氫苯并呋喃的方法。該方法的原料價(jià)廉易得，步驟短，收率高，操作簡(jiǎn)便，安全性高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

一種制備5-鹵代乙基-2，3-二氫苯并呋喃(I)的方法，包括步驟：

1)使2，3-二氫苯并呋喃-5-乙酸(III)與氯甲酸乙酯(IV)發(fā)生混酐反應(yīng)得混酐中間體，然后混酐中間體發(fā)生還原反應(yīng)，得到(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)；

2)使(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)反生鹵代反應(yīng)，得到5-鹵代乙基-2，3-二氫苯并呋喃(I)；

反應(yīng)路線如下：

在一種示范性實(shí)施方式中，所述方法包括步驟：

1)使2，3-二氫苯并呋喃-5-乙酸(III)與氯甲酸乙酯(IV)在有機(jī)溶劑中于堿存在下發(fā)生混酐反應(yīng)得含有混酐中間體的反應(yīng)液；然后將所述含有混酐中間體的反應(yīng)液在還原劑作用下發(fā)生還原反應(yīng)，得到(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)；

2)使(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-乙醇(II)在有機(jī)溶劑中于鹵化劑作用下反生鹵代反應(yīng)，得到5-鹵代乙基-2，3-二氫苯并呋喃(I)。

反應(yīng)路線如下：

步驟1)中所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二氯乙烷中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選為四氫呋喃。

步驟1)中所述堿選自脂肪胺、芳香胺或無機(jī)堿等，例如選自三乙胺、二乙胺、三丙胺、丙二胺、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鈉，優(yōu)選為三乙胺。

步驟1)中所述還原劑選自硼氫化鈉、鋁鋰氫和氰基硼氫化鈉，優(yōu)選為硼氫化鈉。

步驟2)中所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二氯乙烷中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選為1，4-二氧六環(huán)。

步驟2)中所述鹵化劑為亞磷酸酯(或三苯基膦)與N-鹵代琥珀酰亞胺組成的復(fù)合鹵化劑。所述亞磷酸酯選自亞磷酸二乙酯、亞磷酸二甲酯等脂肪鏈的亞磷酸酯。所述N-鹵代琥珀酰亞胺選自N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺、N-碘代琥珀酰亞胺。亞磷酸酯(或三苯基膦)與N-鹵代琥珀酰亞胺的摩爾比為(1～2)∶(1～2)。

步驟1)中所述混酐反應(yīng)是在常壓下進(jìn)行；反應(yīng)溫度為0～-20℃，優(yōu)選-5～-10℃，更優(yōu)選-10℃；反應(yīng)時(shí)間為0.5～2小時(shí)，優(yōu)選0.5～1.5小時(shí)，更優(yōu)選1小時(shí)。