[發明專利]含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210058386.2
• 申請日: 2012-03-07
• 公開（公告）號: CN102579337A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 張娜;王麗麗;張麗;馮立霞
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/14;A61K31/337;A61K47/34;A61K47/24;A61K47/22;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 楊琪

1.一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特征在于：是由包括以下重量份的組分制成的：水溶液0.5～50份，多西他賽0.5～50份，lipid-PEG?0.05～20份，磷脂50～90份；或：水溶液0.5～50份，多西他賽0.5～50份，lipid-PEG?0.05～20份，磷脂50～90份，具有腫瘤靶向功能的靶向因子0.01～10份；

是通過以下制備方法制備得到的：

(1)取磷脂和lipid-PEG，溶解于水溶液中，得溶液A；

或：取磷脂、lipid-PEG和具有腫瘤靶向功能的靶向因子lipid-PEG-ligand，溶解于水溶液中，得溶液A；

(2)將多西他賽分散于步驟(1)所得的溶液A中，得混懸液B；

(3)將混懸液B高速剪切1～3分鐘，得初乳C；

(4)將初乳C采用高壓乳勻法進行乳勻，即得長循環脂質多西他賽納米混懸劑/靶向脂質納米混懸劑。

2.根據權利要求1所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特征在于：所述含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑中還包括凍干保護劑，凍干保護劑在脂質納米混懸劑中的濃度為0.005～0.2mg/ml，加入方式為：乳勻后加入。

3.根據權利要求1所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特征在于：所述lipid-PEG選自DSPE-PEG，DOPE-PEG或DPPC-PEG。

4.根據權利要求1所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特征在于：所述lipid-PEG-ligand選自DSPE-PEG-FA，DSPE-PEG-NGR或DSPE-PEG-RGD。

5.根據權利要求1所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特征在于：所述磷脂選自：大豆卵磷脂、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、二肉豆蔻酰卵磷脂、二月桂酰卵磷脂、二硬酯酰卵磷脂、二棕櫚酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1-肉豆蔻酰-2-棕櫚酰卵磷脂、1-棕櫚酰-2-肉豆蔻酰卵磷脂、1-棕櫚酰-2-硬脂酰卵磷脂、1-硬脂酰-2-棕櫚酰卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二油酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰甘油、二棕櫚脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕櫚酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰絲氨酸、二棕櫚酰磷脂酰二絲氨酸、腦磷脂酰絲氨酸、腦神經鞘磷脂、二棕櫚酰神經鞘磷脂、二硬脂酰神經鞘磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的任一種或任幾種的混合。

6.根據權利要求1所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特征在于：所述水溶液選自雙蒸水、0.9％氯化鈉水溶液、5％葡萄糖水溶液、含5％葡萄糖和0.9％氯化鈉的注射用水、含5％葡萄糖的林格氏注射液或磷酸鹽緩沖液中的任一種。

7.根據權利要求1所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特征在于：所述步驟(3)中，高速剪切的速度為20000r/min。

8.根據權利要求1所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特征在于：所述步驟(4)中，高壓乳勻法的參數為：依次在200bar循環10次、500bar循環10次、1000bar循環20次。

9.根據權利要求2所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑，其特征在于：所述凍干保護劑選自：甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、麥芽糖、右旋糖酐、氨基酸、氨基酸鹽、磷酸鹽或聚乙二醇。

10.權利要求1～9中任一項所述的一種含有多西他賽的長循環脂質納米混懸劑的制備方法，其特征在于：步驟如下：

(1)取磷脂和lipid-PEG，溶解于水溶液中，得溶液A；

或：取磷脂、lipid-PEG和具有腫瘤靶向功能的靶向因子lipid-PEG-ligand，溶解于水溶液中，得溶液A；

(2)將多西他賽分散于步驟(1)所得的溶液A中，得混懸液B；

(3)將混懸液B高速剪切1～3分鐘，得初乳C；

(4)將初乳C采用高壓乳勻法進行乳勻，即得長循環脂質多西他賽納米混懸劑；或：乳勻后，加入凍干保護劑，過濾除菌，冷凍干燥去除水分，得干燥的長循環脂質多西他賽納米混懸劑。