[發(fā)明專利]一種阿伐他汀鈣的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210058223.4
• 申請(qǐng)日: 2012-03-07
• 公開（公告）號(hào): CN102617440A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林開朝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/34
• 分類號(hào): C07D207/34
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• 代理人: 暫無信息

1.一種阿伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）反應(yīng)瓶中加入苯，攪拌下，冷卻至0℃，加入無水三氯化鋁，在該溫度下，慢慢滴加4-氟苯乙酰氯，滴加完畢，恢復(fù)至室溫反應(yīng)1--2小時(shí)，然后升溫至50--70℃反應(yīng)10--15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至室溫，傾入冰水中，攪拌下加入3N鹽酸，反應(yīng)液分層，水層再用苯萃取，合并有機(jī)層，依次用3N鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，殘余物中再加入石油醚繼續(xù)真空濃縮至干，得到的產(chǎn)品真空干燥，即化合物????????????????????????????????????????????????（Ⅱ）；

（2）反應(yīng)瓶中加入化合物（Ⅱ）和氯仿，攪拌下，滴加少量的溴素，稍加熱，引發(fā)反應(yīng)，然后降至0--5℃，繼續(xù)滴加溴素，滴加完畢，恢復(fù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液傾入到冰水中，攪拌10--20分鐘分層，有機(jī)層依次用飽和碳酸鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，殘余物用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色固體，即化合物（Ⅲ）；

（3）反應(yīng)瓶中加入異丁酰乙酸乙酯、醋酸和化合物Ⅲ，攪拌下加入乙酸銨，升溫回流反應(yīng)3--7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液傾入到冰水中，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH=7-8，然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層再用飽和食鹽水洗，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得到淺黃色固體，即化合物（Ⅳ）；

（4）反應(yīng)瓶中加入化合物Ⅳ和甲醇，攪拌下，加入氫氧化鈉水溶液，回流反應(yīng)3--5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液濃縮至原體積1/3，冷卻至0℃，攪拌下，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH=4-5，有類白色固體析出，過濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶，得到化合物（Ⅴ）；

（5）反應(yīng)瓶中加入化合物Ⅴ和四氫呋喃，攪拌下，慢慢滴加氯化亞砜，滴加完畢，升溫回流2小時(shí)，檢測(cè)化合物Ⅴ轉(zhuǎn)化完全后，反應(yīng)液冷卻至5℃，加入苯胺，然后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液濃縮至干，殘余物加入乙酸乙酯攪拌溶解，然后用飽和食鹽水洗滌，最后乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，殘余物用甲醇和二氯甲烷重結(jié)晶，得到類白色固體，即化合物（Ⅵ）；

（6）反應(yīng)瓶中加入化合物Ⅵ、無水碳酸鉀、化合物Ⅶ和乙腈，攪拌回流過夜，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液濃縮至干，殘余物加入乙酸乙酯和水?dāng)囅矗謱樱畬釉儆靡宜嵋阴ポ腿?，合并有機(jī)層，再用飽和食鹽水洗，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，得到的殘余物即化合物Ⅷ粗品，直接投入下步反應(yīng)；

（7）反應(yīng)瓶中加入化合物Ⅷ粗品和四氫呋喃，攪拌下冷卻至0℃，加入鹽酸，然后恢復(fù)室溫反應(yīng)反應(yīng)1--3小時(shí)，反應(yīng)液加入二氯甲烷，分層，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗，最后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，得到的殘余物加入到四氫呋喃中，攪拌下，冷卻至0℃，加入氫氧化鈉水溶液，然后恢復(fù)室溫反應(yīng)3--5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液傾入到冰水中，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH=2-3，然后加入二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷層，再用水洗，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，殘余物用甲醇和二氯甲烷重結(jié)晶，得到無色固體，即化合物Ⅸ；

（8）反應(yīng)瓶中加入化合物Ⅸ和甲醇，攪拌下溶解，冷卻至5℃，滴加氯化鈣的甲醇溶液，滴加完畢，恢復(fù)室溫，攪拌反應(yīng)4--6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾餅用水洗滌；濾液濃縮至原體積的1/3，冷凍結(jié)晶，過濾，濾餅用水洗滌；合并所得濾餅，用水重結(jié)晶，得到的固體干燥，得到化合物Ⅰ。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，所述的無水三氯化鋁與4-氟苯乙酰氯的摩爾比為1.40:1.00-1.10:1.00；苯與4-氟苯乙酰氯的摩爾比為5.00:1.00-10.00:1.00。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，所述的化合物Ⅱ與溴素的摩爾比為1.00:1.00-1.00:1.05。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，所述的化合物Ⅲ與異丁酰乙酸乙酯的摩爾比為1.20:1.00-1.00:1.00；異丁酰乙酸乙酯與醋酸銨的摩爾比優(yōu)選為1.00:8.00-1.00:12.00。