[發明專利]普拉格雷酸加成鹽及其制備方法和藥物應用

無效

• 申請號: 201210057855.9
• 申請日: 2012-03-07
• 公開（公告）號: CN103304577A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 關屹;閆冬
• 申請（專利權）人: 遼寧億靈科創生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07C59/105;C07C59/265;C07C59/245;C07C51/41;C07H15/04;C07H1/00;A61K31/4365;A61P7/02;A61P9/00
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及口服吸收性好、代謝活性和血小板抑制作用好的普拉格雷酸加成鹽。

背景技術

心血管疾病呈逐年上升趨勢，是目前導致人類殘疾與死亡的嚴重疾病之一。二磷酸腺苷受體抑制劑的出現是抗血小板治療的一個重要里程碑，它可降低高危患者發生心血管事件風險，防治經皮冠脈介入治療者突發遠端血管阻塞，顯著降低心肌梗死、肺或靜脈血栓的發生率和死亡率。

普拉格雷(prasugrel)，化學名為2-乙酰氧基-5-(α-環丙羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，是由美國禮來公司和日本第一制藥三共株式會社共同研發的口服抗血小板藥，臨床用其鹽酸鹽，臨床主要用于預防已接受急診和將進行延遲經皮冠脈干預術的急性冠脈綜合征患者的動脈粥樣硬化性血栓形成事件。目前，三共株式會社申請的專利“氫化吡啶衍生物酸加成鹽(01815108.6)”公開了普拉格雷與硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸；三氟乙酸、馬來酸、甲磺酸、對甲苯磺酸成鹽，這些鹽與自由體(未成鹽)相比，生物利用度有所提高；中國專利101456864B中公開了普拉格雷與硫酸鹽成鹽，與鹽酸及馬來酸普拉格雷鹽相比具有良好的口服吸收度；中國專利CN200810014873.2中公開了普拉格雷氫溴酸鹽，具有穩定性好的特點，沒有提供穩定性方面的數據支持。

中國專利CN101985450A中公開了普拉格雷與氨基酸類成鹽，相比原研的專利中鹽酸鹽與馬來酸鹽相比，水中有更好的溶解度，較好的熱穩定性，以及有較低的吸濕性。中國專利CN102050828A中公開了普拉格雷與乳酸、酒石酸、苯甲酸、丙二酸成鹽，具有較好的穩定性，但沒有提供穩定性方面的數據。

以上專利在水中溶解度方面較鹽酸及馬來酸普拉格雷有所提高，熱穩定性及吸濕性方面也有所改善。

但是，因為普拉格雷結構中噻吩環相連處有一乙酯鍵，很容易水解，尤其是在酸性較強時更容易水解。在吸濕后，更加速了此酯健的水解。這樣造成，普拉格雷硫酸鹽的熱不穩定，尤其吸濕后更加不穩定。CN101985450A中普拉格雷與氨基酸類成鹽后，雖然有較好的穩定性性及吸濕性，但沒有在潮濕環境下穩定性的研究。

發明內容

本發明人進行了大量的研究工作，對葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、乳糖酸、丙酮酸、山梨酸等有機酸以及硝酸、磷酸、富馬酸、乙酸與普拉格雷進行加成反應，形成普拉格雷酸加成鹽。并對各個加成鹽的理化性質進行了系統的研究，實驗研究表明這些酸能與普拉格雷形成鹽，具有良好水溶性、穩定性，尤其是潮濕環境下穩定性，生物利用度較高。優選葡萄糖酸鹽、檸檬酸鹽、乳糖酸鹽、山梨酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽，最優選為葡萄糖酸鹽。

本發明的另一目的是提供一種以水溶解性好，穩定性好的普拉格雷酸加成鹽為主藥，加適當輔料制成的藥物制劑，按普拉格雷計每個制劑單元含1～500mg活性成分。

普拉格雷酸加成鹽為主藥的制劑可以制成口服給藥劑型，包括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等。

本發明進一步要求保護普拉格雷酸加成鹽在治療、預防血栓、栓塞等心血管疾病中的應用。普拉格雷酸加成鹽屬于ADP受體抑制劑，是一種新的前藥類抗血小板藥物，以其活性代謝物發揮藥效，對于ADP誘導產生的血小板凝聚，臨床上用于治療經皮冠狀動脈介入治療急性冠狀動脈綜合征患者的動脈粥樣血栓塞的發生。

本發明根據《化學藥品穩定性研究技術原則》對本發明普拉格雷酸加成鹽的理化性質和穩定性進行考察，結果如下：

1、普拉格雷酸加成鹽的理化性質研究

實驗藥物：普拉格雷酸加成鹽(由本發明實施例中自制)；

實驗方法：參照2010年版中國藥典第二部凡例十五的方法進行試驗。

稱取研成細粉的供試品或者取液體供試品，于25℃±2℃一定容量的溶劑中，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘；觀察30分鐘內的溶解情況，如無目視可見的溶質顆粒或液滴時，即視為完全溶解。

實驗結果：見表1。

表1普拉格雷酸加成鹽的理化性質

(*號數據來源于FDA：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022307s002lbl.pdf)