[發(fā)明專利]包含血管緊張素II 受體拮抗劑的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210056647.7
• 申請日: 2007-10-04
• 公開（公告）號: CN102580095A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬庫斯.斯塔克;烏爾里克.森特;英戈.蘭格
• 申請（專利權(quán)）人: 貝林格爾.英格海姆維特梅迪卡有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K45/06;A61P9/00;A61P9/12;A61P13/12
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 鄒宗亮

本申請是中國發(fā)明申請(申請日為2007年10月4日、申請?zhí)枮?00780037494.9、發(fā)明名稱為“用于治療貓全身性疾病的血管緊張素II受體拮抗劑”)的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及預(yù)防或治療貓全身性疾病(systemic?diseases)。具體而言，本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療貓全身性疾病的方法，其中該方法包括向有此治療需要的貓給藥治療有效量的血管緊張素II受體1(AT-1)拮抗劑(沙坦，sartan)。

發(fā)明背景

在老年貓中腎臟疾病發(fā)病率較高，而認(rèn)為慢性腎衰竭是最重要的腎臟疾病之一。據(jù)報導(dǎo)，在貓中慢性腎病(CKD)的發(fā)病率高達(dá)20％，其中53％的貓是7歲以上(Lefebre，Toutain?2004，J.Vet.Pharm.Therap.27，265-281；Wolf?AMNorth.Am.Vet.Congress?2006)。具有輕度至中度氮質(zhì)血癥及腎外臨床體征(IRIS?2&3期)的貓的存活時間為1至3年。認(rèn)為早期管理與治療可成功地影響CKD的預(yù)后(Wolf?AM?North?Am.Vet?Congress?2006)。

無論其根本原因如何，慢性腎衰竭(CRF)至少在其末期的特征在于腎臟的不可逆結(jié)構(gòu)病變。因此，最初位于一部分腎單位(例如，腎小球、腎小管周毛細(xì)血管、腎小管或間質(zhì)組織)上的進(jìn)行性不可逆病變由于其功能相互依賴性而最終導(dǎo)致最初未受影響的其余部分的腎單位發(fā)展病變。新的腎單位不能形成以代替疾病不可逆損傷的其他腎單位。在患有原發(fā)性腎氮質(zhì)血癥的貓的活體組織檢測研究中，在70％樣本中觀察到有腎小管間質(zhì)性腎炎，15％中有腎小球性腎病，11％有淋巴瘤，且2％中有淀粉樣變。可通過腎功能降低或腎損傷的存在來鑒別CRF(Polzin，Osborne，Ross?2005?于：Ettinger?SJ，F(xiàn)eldman?CE(eds)Textbook?of?Veterinary?Internal?Medicine，第6版，第2卷，第260章，1756-1785)。

血管緊張素II在病理生理學(xué)中發(fā)揮著重要作用，其尤其作為增加人類血壓的最有效藥物。已知血管緊張素II除了其增加血壓的作用外，其也具有生長促進(jìn)作用，該作用可引起左心室肥大、血管增厚(vascular?thickening)、動脈粥樣硬化、腎衰竭及中風(fēng)。在小型動物中，通過任一ACE抑制劑抑制血管緊張素II的作用已經(jīng)通過其同時降低血壓并控制蛋白尿的能力而顯示出腎臟保護(hù)作用。

當(dāng)前治療的目的在于通過維持腎小球灌注改善腎臟功能、尤其是腎小球功能而延緩貓疾病的發(fā)展。此包括限制飲食蛋白、改變飲食中脂質(zhì)攝取、限制磷酸鹽并用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑治療(P.J.Barber(2004)The?Kidney，in：Chandler?EA，Gaskell?CJ，Gaskell?RM(eds)?Feline?Medicine?and?Therapeutics，第三版，Blackwell?Publishing，Oxford，UK)。

ACE抑制劑(尤其是依那普利、貝那普利、咪達(dá)普利及雷米普利)最初是在小型動物藥物中開發(fā)以控制慢性心力衰竭(CHF)。根據(jù)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在慢性心力衰竭進(jìn)展及在腎臟損傷進(jìn)展中的病理生理學(xué)作用，這些藥物已顯示出可在小型動物(包括貓)中用于治療慢性腎病(CKD)以延緩疾病的進(jìn)展并降低發(fā)病率及痛苦。關(guān)于這方面的有力證據(jù)為最近在歐洲有可能批準(zhǔn)貝那普利用于治療貓科動物CRF(Lefebre?Toutain，2004J?Vet?Pharm?Therap?27，265-281)。然而，ACE抑制劑的腎臟保護(hù)功能似乎是由于對蛋白尿的影響而不是因血壓降低引起的。因為雷米普利對于血壓的影響與安慰劑相當(dāng)而降低蛋白尿，所以其顯示這種現(xiàn)象(Remuzzi等人，2006J?ClinInvest?116，(2)288-296)。

從臨床觀點來看，ACE抑制劑并不是阻斷RAAS的優(yōu)選靶標(biāo)，這是由于其缺乏對血管緊張素I以及“血管緊張素逃逸(angiotensin?escape)”現(xiàn)象的特異性；其中替代酶途徑如組織蛋白酶、胰蛋白酶或心臟胃促胰酶也可轉(zhuǎn)化血管緊張素I。此外，在用ACE抑制劑長期治療期間，由于受刺激的腎素分泌使得ACE活性上調(diào)且血管緊張素I水平升高(Burnier?&?Brunner?2000?The?Lancet，355?637-645)。

發(fā)明概述

因此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種治療或預(yù)防貓的慢性腎病的新的治療方法。