[發明專利]羅庫溴銨關鍵中間體2α,3α-環氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羥基的制備方法

無效

• 申請號: 201210056431.0
• 申請日: 2012-03-06
• 公開（公告）號: CN102633858A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: 孔陽;夏峰峰;劉志
• 申請（專利權）人: 連云港貴科藥業有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 劉喜蓮

1.一種如式（Ⅰ）所示的甾體類肌松藥物羅庫溴銨關鍵中間體2α,3α-環氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羥基的制備方法，其特征在于，其合成步驟如下：

（1）以式（Ⅱ）化合物5α-雄甾-2-烯-17酮為原料，與烯酯交換反應生成式（Ⅲ）化合物2,16-二烯-17-乙酰氧化物；所述的烯酯選自乙酸乙烯酯、碳酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯、乙酸苯丙烯酯、丙酸三環癸烯酯或者乙酸三環癸烯酯中的任一種或任幾種的任意比例的混合物；

（2）式（Ⅲ）化合物2,16-二烯-17-乙酰氧化物由有機過氧酸氧化制得式（Ⅳ）2α,3α,16α,17α-雙環氧化物；所述的有機過氧酸選自過氧甲酸、過氧乙酸、過氧三氟乙酸、過氧丙酸、過氧丁酸、過氧異戊酸、長鏈過氧脂肪酸、過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸、硝基過氧苯甲酸或單過氧鄰苯二甲酸中的任一種或任幾種的混合物；

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（3）式（Ⅳ）化合物在堿性條件下與四氫吡咯反應得到關鍵中間體式（Ⅴ）化合物2α,3α-環氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17酮；式（Ⅴ）2α,3α-環氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17酮在非極性有機溶劑中經硼氫化鈉還原獲得關鍵中間體式（Ⅰ）2α,3α-環氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羥基，

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2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其具體步驟如下：

（1）酯交換反應：將5α-雄甾-2-烯-17酮和烯酯混合攪拌，升溫至30~45℃后，緩慢滴加溶有催化劑對甲苯磺酸的烯酯溶液，滴加完畢，在1~3h之內將體系升溫至回流狀態，回流后開始緩慢減壓蒸餾；在5~6h內將溶劑烯酯蒸干，濃縮液加冰水攪拌，立即有固體析出，抽濾并用0~5℃純水洗滌濾餅至中性；將析出固體溶于乙醚，水洗有機相至pH6.8~7.2，合并有機層，加入無水硫酸鈉或者硫酸鎂干燥2~2.5h，抽濾，濾液加入堿性氧化鋁，在常溫下攪拌1~2h，抽濾，濾液濃縮，出現淡黃色油狀物，加入極性有機溶劑析出大量白色固體，抽濾，用甲醇重結晶，得白色固體式（Ⅲ）化合物；

（2）環氧化反應：將化合物（Ⅲ）溶于乙醚溶液，在-5~0℃冰鹽浴中緩慢滴加溶有有機過氧酸的乙醚溶液，?2~3h滴畢，升溫至20~30℃反應18~24h，有大量白色固體生成；抽濾，干燥，得粗品，用乙醚重結晶后得式（Ⅳ）純品；

（3）嗎啉取代，硼氫化鈉還原：將中間體式（Ⅳ）懸浮在非極性有機溶劑中，攪拌下再加2~4N的堿金屬氫氧化物水溶液，攪拌回流20~30min，固體溶解后，降溫，當內溫降至30~40℃時加入四氫吡咯；繼續回流30~40min；冰水浴降至室溫，攪拌加入硼氫化鈉，反應完全后丙酮析晶，抽濾，干燥，得式（Ⅰ）化合物。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟（1）所述的極性有機溶劑選自異丙醇、乙醇或者甲醇。

4.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：步驟（3）所述的非極性有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、乙醚或者體積比為3：1的乙醚與苯的混合溶液。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（3）所述的堿性條件為2~4N的堿金屬氫氧化物水溶液。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述的堿金屬氫氧化物水溶液為氫氧化鈉水溶液。