[發明專利]具有抗腫瘤活性的γ-丁內酯聚酮類化合物

無效

• 申請號: 201210056065.9
• 申請日: 2012-03-06
• 公開（公告）號: CN102617521A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 林厚文;劉香芳;楊帆;郎俊慧;劉彥儒;陳萬生
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33;A61K31/365;A61P35/00
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 丁振英

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，是一種從海洋動物海綿中分離到的具有抗腫瘤活性的γ-丁內酯聚酮類化合物simplexolides?A和B及其制備方法和用途。

背景技術

海綿是一種生活在低溫、高壓、高鹽、缺少陽光環境下的低等多細胞動物，常含有許多結構罕見有具有較強生物活性的代謝產物。能夠為天然藥物的研究提供潛在資源。簡易扁板海綿(Plakortis?simplex)屬尋常海綿綱(Demospongiae)同骨海綿目(Hamosclerophorida)多板海綿科(Plakinidae)海綿。已從該屬海綿中分離得到了大量的聚酮類次生代謝產物，其中最具特色的是聚酮類環狀過氧化物(Rahm?F，Hayes?P.Kitching?W?Metabolites?from?marine?sponges?of?the?genus?Plakortis，Heterocycles?2004，64，523-575)。但至今未見從該屬海綿中分離到具有抗腫瘤活性的γ-丁內酯聚酮類化合物simplexolides?A和B的報道。

發明內容

本發明提供一種從中國南海西沙海域的簡易扁板海綿中分離到的新的γ-丁內酯聚酮類化合物，其化學結構式如下：

其立體構型為3S，4S，5E或3S，4R，5Z。

當立體構型為3S，4S，5E時，為化合物simplexolide?A，當立體構型為3S，4R，5Z時，為化合物simplexolide?B。

化合物simplexolides?A和B的制備方法如下：

1.制備簡易扁板海綿提取物浸膏

將干燥粉碎后的簡易扁板海綿(Plakortis?simplex)用甲醇按常規滲漉提取，得提取液，將提取液減壓濃縮得提取物浸膏；

2.分離純化

1)將上述提取物浸膏分散于水中成混懸液，將混懸液依次用正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取，分別濃縮萃取液，得正己烷提取浸膏、二氯甲烷提取浸膏、乙酸乙酯提取浸膏和正丁醇提取浸膏；

2)將二氯甲烷提取浸膏經減壓柱色譜，以二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，25∶1，15∶1，5∶1，2∶1，1∶1為溶劑梯度洗脫，根據TLC顯色合并相似流份，得到4個組分Fr.1～Fr.4；

3)對組分Fr.1再次進行減壓柱色譜，以石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1，20∶1，10∶1，5∶1，3∶1，1∶1為溶劑梯度洗脫，根據TLC顯色合并相似流分，得到4個組分Fr.11～Fr.14；

4)將組分Fr.13反復進行正、反相硅膠柱色譜、凝膠柱色譜，再用高效液相純化，高效液相純化條件為95％甲醇/水，流速2.0ml/min，得化合物simplexolide?A和組分Fr.131；

5)將組分Fr.131進一步用高效液相純化，高效液相純化條件為85％乙腈/水，流速2.0ml/min，保留時間66.9min，得到化合物simplexolide?B。

經鑒定，化合物simplexolides?A和B都為γ-丁內酯聚酮類新化合物。

體外抗腫瘤試驗表明，化合物simplexolides?A或B對人結腸癌細胞HCT-116均具有抑制活性，因此可用于制備抗腫瘤藥物。

本發明為研制新的抗腫瘤藥物提供了新的先導化合物，為開發利用中國的海洋藥用生物資源具有重要意義。

具體實施方式

現結合實施例對本發明作詳細描述。

實施例1.制備化合物simplexolides?A和B

1.制備簡易扁板海綿提取物浸膏

(1)制備提取液：

取干燥粉碎后的簡易扁板海綿(Plakortis?simplex)2.0kg，分別用15L甲醇滲漉提取4次，每次滲漉3天，合并提取液；

(2)制備提取物浸膏

減壓濃縮上述提取液，得到提取物浸膏500g；

2.分離純化

1)將上述提取物浸膏分散于水中成混懸液，將混懸液依次用正己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取，分別濃縮萃取液，得正己烷提取浸膏105g；二氯甲烷提取浸膏41g；乙酸乙酯提取浸膏1.2g和正丁醇提取浸膏22g；

2)將二氯甲烷提取浸膏經減壓柱色譜，以二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，25∶1，15∶1，5∶1，2∶1，1∶1為溶劑梯度洗脫，根據TLC顯色合并相似流份得到4個組分Fr.1～Fr.4；