[發(fā)明專利]一類含1,4-苯并二噁烷結(jié)構(gòu)的吡唑啉類衍生物及其制法與用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210055660.0
• 申請(qǐng)日: 2012-03-06
• 公開（公告）號(hào): CN103304546A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱海亮;楊雨順;丁姝婷;張飛;張雁濱;王曉亮;湯劍鋒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D405/06
• 分類號(hào): C07D405/06;A61K31/4155;A61P31/04;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類含1，4-苯并二噁烷結(jié)構(gòu)的吡唑啉類衍生物及其制備方法與用途。?

背景技術(shù)

含有1，4-苯并二噁烷結(jié)構(gòu)的羧酸類衍生物具有活性好，低毒，分子量不高，脂溶性好等一系列作為潛在藥物前體的優(yōu)點(diǎn)，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，含1，4-苯并二噁烷結(jié)構(gòu)的羧酸類衍生物具有多種藥理作用，如抗病毒、抗氧化、抗炎、抗腫瘤等。近期研究發(fā)現(xiàn)，1，4-苯并二噁烷-6-羧酸可能抑制多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，具有抗炎和抗過敏的效應(yīng)，因此1，4-苯并二噁烷-6-羧酸有一定的免疫抑制作用，而1，4-苯并二噁烷結(jié)構(gòu)也常見于多種藥物。?

對(duì)于吡唑啉結(jié)構(gòu)藥理特性的研究長期的見于大量文獻(xiàn)報(bào)道，如其具有解熱鎮(zhèn)痛，抗風(fēng)濕等作用。同時(shí)，這類結(jié)構(gòu)也被作為有效的抗糖尿病靶向基團(tuán)而進(jìn)行探索。最近的報(bào)道則是表明此類雜環(huán)氮衍生物具有二價(jià)陽離子載體的潛能，可作用于硫氰酸鹽選擇性細(xì)胞膜傳感器。而更多的文獻(xiàn)則指向了這一結(jié)構(gòu)在抗腫瘤方面的生物化學(xué)活性。?

基于以上研究我們合成了一類含1，4-苯并二噁烷結(jié)構(gòu)的吡唑啉類衍生物，由于其具有獨(dú)特的骨架結(jié)構(gòu)與官能團(tuán)，此類化合物可能成為潛在的抗菌與抗腫瘤藥物。對(duì)具有新穎骨架結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行開發(fā)與修飾，對(duì)于尋找潛在的低毒高效的藥物前體意義重大，因此，深入研究此類化合物有著重要的意義。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類新型的含1，4-苯并二噁烷結(jié)構(gòu)的吡唑啉類衍生物及其制備方法與用途。?

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：?

一類含1，4-苯并二噁烷結(jié)構(gòu)的吡唑啉類衍生物，它具有如下通式：?

結(jié)構(gòu)式中R₁為：?

R₂為：?

R₃為：?

兩種制備上述的吡唑啉類衍生物的方法，方法一包括如下步驟：?

步驟一：制備原料查爾酮：將取代基苯乙酮(5.0mmol)，取代苯甲醛(5.1mmol)溶于20ml乙醇中，磁攪拌10min使混合均勻，緩慢滴入40％NaOH溶液10ml，磁攪拌，常溫反應(yīng)2h(TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度)，產(chǎn)物以固體析出。反應(yīng)結(jié)束后抽濾，并以大量的蒸餾水洗滌固體物，最后用冷乙醇洗滌3次(每次約3ml)，?干燥，產(chǎn)物用乙醇與丙酮混合液(體積比乙醇∶丙酮＝10∶1)重結(jié)晶。?

步驟二：在50ml燒瓶中加入2.0mmol?步驟一中所得產(chǎn)物，以20ml異丙醇(或20ml乙醇)加熱至80℃溶解，滴加2.1mmol水合肼80，80℃攪拌反應(yīng)5h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾至乙醇全部被蒸出，產(chǎn)物以固體形態(tài)大量析出，抽濾并以冷乙醇洗滌3次(每次約3ml)，得到第二步產(chǎn)物?

步驟三：在步驟二結(jié)束后20min內(nèi)，取1.0mmol步驟二中所得產(chǎn)物，10mmol?1.4-苯并二噁烷-6-羧酸(或1，4-苯并二噁烷-2-羧酸)，以20ml二氯甲烷常溫下溶解，加入1.5mmol?EDCl，0.05mmol?HOBt，攪拌反應(yīng)10h(TLC檢測(cè))。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用150ml水洗滌三次(每次50ml)，三次所得水相合并，用210ml乙酸乙酯萃取3次(每次70ml)，將有機(jī)相(二氯甲烷與乙酸乙酯)合并，減壓蒸餾至沒有液體流出，得到固體產(chǎn)物，用乙醇與丙酮混合液(體積比乙醇∶丙酮＝10∶1)重結(jié)晶得到目標(biāo)化合物。?

方法二，它包括下列步驟：?

步驟一：取5.0mmol?1.4-苯并二噁烷-6-羧酸(1，4-苯并二噁烷-2-羧酸)加入100ml無水乙醇，并加入10ml的濃硫酸，80℃回流過夜(TLC檢測(cè))。反應(yīng)結(jié)束后，?減壓蒸餾至原體積的五分之一，加入40ml水，用乙酸乙酯萃取3次，依次用飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌，最后用無水MgSO4干燥，減壓蒸餾得到相應(yīng)的酯。?

步驟二：制備原料酰肼：取2.0mmol步驟一中產(chǎn)生的酯溶解在30ml無水乙醇中，加入2.1mmol水合肼80，回流過夜(TLC檢測(cè))。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾直至乙醇全部蒸出，在體系中加入水，抽濾得到對(duì)應(yīng)的固體產(chǎn)物酰肼。?