[發明專利]制備3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法

有效

• 申請號: 201210055531.1
• 申請日: 2012-03-05
• 公開（公告）號: CN102617340A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 李建其;倪峰;黃雷;王佳靜;黃美花;左學民;蔣巍;潘偉
• 申請（專利權）人: 山西仟源制藥股份有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07C65/26
• 分類號: C07C65/26;C07C51/16
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術領域

本發明涉及一種制備3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，該化合物應用于慢性阻滯性肺病藥物羅氟司特的制備。

背景技術

羅氟司特(Roflumilast，Daxas)由瑞士Nycomed公司開發，于2010年6月獲歐盟批準上市用于嚴重的慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支氣管炎。并于2011年2月獲得美國FDA批準用于治療嚴重的慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名為Daliresp。羅氟司特是一種口服的選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，該藥品已經證明能夠以一種嶄新的作用方式治療慢性阻塞性肺病(COPD)，是十多年來首次獲得歐盟批準的新一類COPD治療藥物。羅氟司特為一日1次用藥的口服片劑，適用于有頻繁加重病史的成人患者慢性支氣管炎相關嚴重COPD的維持治療。

羅氟司特(Roflumilast)

3-環丙基甲基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)為制備羅氟司特的關鍵中間體，其化學結構式如下：

3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)

目前，國內外已公開的該中間體的制備方法如下：

(1)WO2005026095中公開了一種3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)的制備方法。具體步驟為從3，4-二羥基苯甲酸甲酯出發，經過環丙基亞甲基化和二氟甲基化，再水解得到3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。其中第一步反應環丙基亞甲基化反應選擇性差，存在3位或4位以及雙烷基化的副產物，反應難以控制，產物需要通過柱層析進行純化，難以滿足工業化生產的需要。

(2)CN101490004中公開了一種從3，4-二羥基苯甲醛出發，經過兩步烷基化反應，再氧化得到3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制備方法。在第一步二氟甲基化的反應中，同樣存在反應選擇性的問題，反應混合物需要通過柱層析進行純化，不適合工業生產。

(3)WO2004033430公開了另外一種制備3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法。具體步驟為：由鄰苯二酚出發，經過烷基化、溴化、二氟甲基化、羰基化，最后水解得到3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。第一步反應粗產物中含有部分雙烷基化產物和未反應原料，產品需要通過進行多次蒸餾純化；第二步反應需要在-60度下進行；第四步反應用到了劇毒的一氧化碳。上述制備方法很難進行工業放大生產。

(4)CN201010603095公開了另外一種制備3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法。具體步驟為：由3-硝基-4-羥基苯甲酸甲酯出發，經過烷基化、還原、重氮化水解、再烷基化和水解得到3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。合成路線如下：

發明內容

本發明目的在于提供一種制備3-環丙基甲基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，以克服現有技術存在的上述缺陷。

本發明所述的制備3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，包括如下步驟：

(1)式(2)所示的3-羥基-4-鹵代苯甲醛，經烷基化得到式(3)的化合物；

(2)式(3)的化合物經羥基化，得到式(4)的化合物；

(3)式(4)的化合物再經烷基化，得到式(5)的化合物；

(4)式(5)的化合物經氧化得到3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)，反應路線如下：

其中：X代表：氯、溴或碘；

優選的，所述的式(2)所示的3-羥基-4-鹵代苯甲醛，經烷基化得到式(3)的化合物的方法，包括如下步驟：；

將式(2)的化合物在溶劑中，在堿性物質的作用下，與環丙甲基化試劑反應，然后從反應產物中收集式(3)的化合物；

式2的化合物可商購，亦可從3-羥基苯甲醛(Synthetic?communications，2010，40，3506；Chinese?Chemical?Letters，2010，21，914。)或3-羥基-4-硝基苯甲醛通過簡單的方法合成得到(Journal?of?the?Chemical?Society，1990，2，315。)

所述的溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亞砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氫呋喃、二氧六環、甲苯、乙腈中的一種或多種；優選的溶劑為DMF、DMSO、NMP、二氧六環、甲苯中的一種或多種；更優選的溶劑為DMF、二氧六環或甲苯；