[發(fā)明專利]3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物及應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210055401.8
• 申請(qǐng)日: 2012-03-05
• 公開（公告）號(hào): CN102617339A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建其;倪峰;朱皓陽(yáng);蘇溫柔;王佳靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山西仟源制藥股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號(hào): C07C65/26
• 分類號(hào): C07C65/26;C07C69/94;C07C235/46;C07C255/54;C07D295/192;C07D213/75
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及合成羅氟司特的關(guān)鍵中間體，具體的說，涉及3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物。

背景技術(shù)

羅氟司特(Roflumilast，Daxas)由瑞士Nycomed公司開發(fā)，于2010年6月獲歐盟批準(zhǔn)上市用于嚴(yán)重的慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支氣管炎。并于2011年2月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重的慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名為Daliresp。羅氟司特是一種口服的選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，該藥品已經(jīng)證明能夠以一種嶄新的作用方式治療慢性阻塞性肺病(COPD)，是十多年來首次獲得歐盟批準(zhǔn)的新一類COPD治療藥物。羅氟司特為一日1次用藥的口服片劑，適用于有頻繁加重病史的成人患者慢性支氣管炎相關(guān)嚴(yán)重COPD的維持治療。

羅氟司特(Roflumilast)

目前，國(guó)內(nèi)外已公開的合成羅氟司特的中間體包括：

(1)WO2005026095(同族專利EP1670742)中公開了合成羅氟司特的關(guān)鍵中間體3-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯，該化合物通過3，4-二羥基苯甲酸甲酯經(jīng)烷基化制備。

(2)專利WO2008006509(同族專利US2008015226，EP2044023和CN101490004)中公開了通過3-羥基-二氟甲氧基苯甲醛中間體來制備羅氟司特一種方法，關(guān)鍵中間體是由3，4-二羥基苯甲醛經(jīng)過烷基化制備得到。

(3)WO2004033430(同族專利US6822116，EP1554248)公開了另一種制備羅氟司特的中間體3-環(huán)丙甲氧基-4-羥基溴苯。該關(guān)鍵中間體是由鄰苯二酚出發(fā)經(jīng)過烷基化、溴化制備得到。

(4)CN201010603095公開了另外一種制備羅氟司特的中間體3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。它是由3-硝基-4-羥基苯甲酸甲酯出發(fā)，經(jīng)過烷基化、還原、再重氮化水解制備得到。

其中，通過3-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯和3-羥基-二氟甲氧基苯甲醛作為制備羅氟司特的關(guān)鍵中間體，制備這些中間體時(shí)烷基化反應(yīng)選擇性差，需要通過柱層析進(jìn)行純化，不適合產(chǎn)業(yè)化大量制備。通過3-環(huán)丙甲氧基-4-羥基溴苯中間體制備羅氟司特的方法需要使用低溫反應(yīng)和劇毒的一氧化碳?xì)怏w，工藝條件苛刻也難以滿足工業(yè)生產(chǎn)的需要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷；

本發(fā)明的另一個(gè)目的是公開所述的3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物的應(yīng)用。

所述的3-環(huán)丙基甲氧基-4-鹵代苯甲酸或其衍生物，為具有式(I)所示的化合物：

其中：

X代表氯、碘或溴；

R代表COOH、COOM、COOR₁、CONH₂、CONHR₁、CONR₁R₂、CONR₃或CN；

R₁，R₂代表C1-C6烷基、芐基或取代芐基；

NR₃代表含氮或含氮和氧的五元或六元雜環(huán)；

M代表：Li、Na、K、Mg或Ca；

取代芐基為C1-C4烷基芐基、C1-C4烷氧基芐基、鹵代芐基或硝基芐基。

優(yōu)選的，X為碘或溴；

優(yōu)選的，R為COOH、COOM、COOR₁或CONH₂或CN；

優(yōu)選的，所述C1-C6的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或環(huán)丙基甲基；

優(yōu)選的，所述NR₃雜環(huán)為四氫吡咯、哌啶或嗎啉；

優(yōu)選的，C1-C4烷基芐基為對(duì)甲基芐基或?qū)σ一S基；

優(yōu)選的，C1-C4烷氧基芐基為對(duì)甲氧基芐基或?qū)σ已趸S基；

優(yōu)選的，所述鹵代芐基為對(duì)氯芐基或?qū)︿迤S基；

優(yōu)選的，硝基芐基為對(duì)硝基芐基；

其中：

當(dāng)X代表氯或碘時(shí)；

R代表COOH、COOM、COOR₁、CONH₂、CONHR₁、CONR₃或CN；

當(dāng)X代表溴時(shí)；