[發(fā)明專利]一種合成聯(lián)硼酸頻哪醇酯的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210054133.8
• 申請(qǐng)日: 2012-03-05
• 公開（公告）號(hào): CN102617623A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 洪浩;韋建;豐惜春
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（天津）股份有限公司;凱萊英生命科學(xué)技術(shù)（天津）有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫(yī)藥化學(xué)（阜新）技術(shù)有限公司;吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07F5/04
• 分類號(hào): C07F5/04
• 代理公司: 天津天麓律師事務(wù)所 12212
• 代理人: 盧楓

(一)技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及有機(jī)合成制備化學(xué)領(lǐng)域，特別是一種聯(lián)硼酸頻哪醇酯的合成方法。

(二)背景技術(shù)

芳基硼酸與芳基鹵代物在金屬鈀配合物作用下進(jìn)行的Suzuki反應(yīng)已廣泛應(yīng)用于芳烷基化反應(yīng)，但由于存在硼酸基與硼酸基、硼酸基與羥基之間的氫鍵締合作用，產(chǎn)品純度很低。進(jìn)來有研究表明，硼酸酯(如頻哪醇酯)也可直接用于Suzuki反應(yīng)。頻哪醇酯在Suzuki反應(yīng)中，有反應(yīng)選擇性高，條件溫和，收率高等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于一些底物不穩(wěn)定或者需要提高反應(yīng)選擇性的化合物，用頻哪醇酯與芳基鹵代物反應(yīng)是一個(gè)很好的選擇。而要合成頻哪醇酯最常用的方法就是用鹵代物和聯(lián)硼酸頻哪醇酯。所以目前聯(lián)硼酸頻哪醇酯在有機(jī)合成中的作用越來越重要。近年來關(guān)于聯(lián)硼酸頻哪醇酯的研究主要集中在Suzuki反應(yīng)的應(yīng)用上。

現(xiàn)階段報(bào)道的聯(lián)硼酸頻哪醇酯的合成方法主要有兩種：

方法一是以三溴化硼、二甲胺和頻哪醇為起始原料，經(jīng)過取代，偶聯(lián)，酯化制備(Journal?of?the?American?Chemical?Society，vol.82.1960.6242-6245)，其中三溴化硼價(jià)格較貴，導(dǎo)致原料成本較高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)；

方法二是以三氯化硼、二甲胺和頻哪醇為原料，經(jīng)取代，取代，偶聯(lián)，酯化制備(Gmelin?Handbook，B：B-Verb.4)，但其工藝僅能放大到幾十克，且操作極不安全，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

因此，為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的這一難題，急待找到一條原料易得，成本低廉且適合工業(yè)化生產(chǎn)的切實(shí)可行的合成路線。

(三)發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種合成聯(lián)硼酸頻哪醇酯的方法，克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足。該方法分別選用已經(jīng)在市場(chǎng)上商業(yè)化的三氯化硼、二甲胺和頻哪醇為起始原料，通過兩步取代，偶聯(lián)，成酯合成，所用原料均廉價(jià)易得，第一到三步使用同一溶劑，便于回收套用，大大節(jié)約原料成本；路線整體轉(zhuǎn)化率高，工藝條件穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，適合放大生產(chǎn)，為制備聯(lián)硼酸頻哪醇酯提供了一種適用于規(guī)模化生產(chǎn)的新思路。

本發(fā)明的技術(shù)方案：一種聯(lián)硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在于具體步驟如下：

(1)三氨基取代：向反應(yīng)器中加入主原料二甲胺的烴類溶液，于-20～0℃滴加三氯化硼的烴類溶液，滴畢，體系升溫至5～25℃，保溫至NMR檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)畢，向體系中加入烴類溶劑，攪拌，離心，所得濾液為三(二甲基氨基)硼烷的烴類溶液，待投下一步；溶解主原料二甲胺的烴類溶劑的用量為每克主原料二甲胺2～14mL，溶解三氯化硼的烴類溶劑的用量為每克主原料二甲胺1～7mL，主原料二甲胺和三氯化硼的摩爾比為1.0∶0.17～0.3eq，反應(yīng)結(jié)束后加入的烴類溶劑的用量為每克主原料二甲胺1～5mL；

(2)二氨基取代：向反應(yīng)器中加入步驟(1)制得的三(二甲基氨基)硼烷的烴類溶液，于-20～0℃滴加三氯化硼的烴類溶液，滴畢，體系升溫至5～25℃，保溫至NMR檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)畢，體系過硅藻土，所得濾液為二(二甲基氨基)氯硼烷的烴類溶液，待投下一步；溶解三氯化硼的烴類溶劑的用量為每克主原料二(二甲基氨基)氯硼烷1～9mL，主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和三氯化硼的摩爾比為1.0∶0.5～1.0eq；主原料二(二甲基氨基)氯硼烷與硅藻土的重量比為1∶0.1～1；

(3)偶聯(lián)：向反應(yīng)器中加入烴類溶劑、金屬鈉，攪拌回流至金屬鈉完全融化，于85～105℃滴加上述步驟(2)制得的二(二甲基氨基)氯硼烷的烴類溶液，滴畢，保持溫度不變至NMR檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)畢，體系降溫至20～40℃，過濾，濾液濃縮至無餾分得四(二甲基氨基)-二硼烷；烴類溶劑的用量為每克主原料二(二甲基氨基)氯硼烷1～10mL，主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和金屬鈉的摩爾比為1.0∶1.0～3.0eq；

(4)酯化：向反應(yīng)器中依次加入烴類溶劑、上述步驟(3)所得的四(二甲基氨基)-二硼烷，于10～30℃滴加頻哪醇，滴畢，體系升溫至85～105℃，保持溫度不變至NMR檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)畢，體系降溫至15～25℃，加水和烴類溶劑萃取，分液，所得有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，干燥，過濾后濃縮至無餾分得到硼酸頻哪醇酯；反應(yīng)的烴類溶劑的用量為每克主原料四(二甲基氨基)-二硼烷1～10mL，主原料四(二甲基氨基)-二硼烷與頻哪醇的摩爾比為1.0∶1.5～3.0eq，水的用量為每克主原料四(二甲基氨基)-二硼烷1～10ml，萃取的烴類溶劑的用量為每克主原料四(二甲基氨基)-二硼烷1～10mL，飽和食鹽水的用量為每克主原料四(二甲基氨基)-二硼烷1～10mL)。