[發明專利]具有抗腫瘤活性的1,4-二羥基-2-甲酰基-9,10蒽醌類酰腙新化合物和制備方法

無效

• 申請號: 201210053589.2
• 申請日: 2012-02-23
• 公開（公告）號: CN102617459A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 時蕾;王振平;張貴生;楊軍英;劉艷春
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07D213/86
• 分類號: C07D213/86;C07C251/86;C07C311/49;C07D307/68;A61K31/4409;A61K31/166;A61K31/18;A61K31/341;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明涉及一類具有抗腫瘤活性的1，4-二羥基-2-甲酰基-9，10蒽醌類酰腙新化合物和合成方法，屬于化學與醫藥技術領域。?

背景技術

蒽醌類化合物是各種天然醌類化合物中數量最多的一類化合物。很久以前，蒽醌被用作天然染料，后來發現它們具有許多藥用價值而受到重視。例如，它們具有抗菌消炎、抗病毒、抗癌、保肝利膽、明目、促智、抗衰老、抗誘變、防紫外線的作用。另外，蒽醌還具有止血活血、促睡眠作用、降血脂作用和增加免疫功能作用等作用。?

二十世紀七十年代以來，人們還發現多種活性較強的羥基蒽醌衍生物。如從Sesamum?indicum中發現具有抗真菌活性的anthrasesamone；Broadhurst?M，Hassall?C，Thomas?J(J.Chem.Soc.Perkin?Trans?1.1982，2249-2255)報道的去甲氧基柔紅霉素(Idarubicin)在醌核的一側駢合了一個飽和環的糖苷化合物，屬于抗生素類抗腫瘤藥，在治療白血病方面有廣泛的應用，并且對氨基甲葉酸，6-巰基嘌呤及5-氟尿嘧啶耐藥的細胞株也顯示出一定的療效。?

酰肼類化合物因其良好的生物、藥理活性及其它各方面的優越性能，是很有潛力的治療藥物和功能材料，但研究表明-NH₂的存在對生物機體具有一定的毒性。由醛或酮和酰肼縮合而成的酰腙類化合物則既延續了其優良的活性又可有效減少毒性，因而近年來受到廣泛關注。Philippe?Diaz，Sharangdhar?S.Phatak，Jijun?Xu等(J.Med.Chem.2009，52，433-444)報道了6-甲氧基-N-烷基靛紅酰腙衍生物是對大麻素受體2具有強效選擇性反激動劑，Nian?Huang，Rohit?Kolhatkar，Yvonne?Eyobo等(J.Med.Chem.2010，53，5229-5239)報道了1-02對細菌煙酸單核苷酸腺苷酰(基)轉移酶有抑制作用，為基于結構的藥物設計和改進給予了啟示。?

基于此我們利用活性片段拼接的原理合成了一類新型的1，4-二羥基-2-甲酰基-9，10蒽醌類酰腙化合物，進一步來篩選其生物活性。?

發明內容

本發明的技術方案是具有一定活性的1，4-二羥基-2-甲酰基-9，10蒽醌縮氨硫脲類新化合物，其特征在于該化合物具有以下結構：?

其中：X為芳酰基。?

2、根據權利要求1所述的化合物及其鹽，其中X為?

3、根據權利要求2所述的化合物及其鹽，其中R為：-H；2-OH；3-Br；4-Cl；3-Me；4-OMe；4-NO₂；4-N(Me)₂；3，4，5-OH；3-NO₂；5-NH₂。?

4、根據權利要求3所述的化合物及其鹽，其中所述的化合物部分選自：?

在本發明中，此類化合物的合成方法簡單，化合物具有較好的生物活性。?

具體實施方法?

1.1，4-二羥基-2-甲酰基-9，10蒽醌的合成?

采用乙醇-水為反應溶劑，利用三步一鍋煮的方法進行反應，來獲得1，4-二羥基-2-羥甲基-9，10-蒽醌。?

在室溫條件下，將20.84mmol?KOH固體溶于30mL的水中，加入4.17mmol?1，4-二羥基-9，10-蒽醌，加入10mL乙醇并攪拌3h，反應物由橘紅色變為藍紫色。然后加入12.53mmol的Na₂S₂O₄，攪拌3h，反應液由藍紫色變為金黃色。冰浴下8.34mmol甲醛滴加入反應瓶中(至少30min滴加完畢)，攪拌2-3h后緩慢升至室溫，繼續攪拌5-6h，反應液由金黃色變為棕黑色。用水稀釋反應液后加入5％H₂O₂50mL進行氧化5-6h。然后加入50mL1M的HCl進行酸化2-3h。將反應液過濾，水洗，濾餅進行烘干，濾液用3×30mL的二氯甲烷進行萃取，萃取液濃縮后和烘干的濾餅混合即得粗產物，然后以二氯甲烷和丙酮為洗脫劑進行柱層析，即得純產品。產率為50％。?