[發(fā)明專利]4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210053236.2
• 申請(qǐng)日: 2012-03-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102617447A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張正萍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘭州萬(wàn)好生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D211/46
• 分類號(hào): C07D211/46
• 代理公司: 北京中恒高博知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11249
• 代理人: 夏晏平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物的合成方法，具體涉及4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法。

背景技術(shù)

4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯，是一種應(yīng)用極廣泛的化合物，其分子式為

。

英文名稱：4-(Toluene-4-sulfonyloxy)piperidine-1-carboxylic?acid?tert-butyl?ester

用途一：血管粘附蛋白抗體，?

用途二：是合成磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑的中間體。磷酸二酯酶4在COPD（呼慢性阻塞性肺病）、心衰、?哮喘?、陽(yáng)痿等疾病中,具有廣泛的應(yīng)用前景，

用途三：是合成H-PGDS抑制劑的中間體。H-PGDS抑制劑?可用于前列腺素D2，?

用途四：用于合成喹啉衍生物（比如：DNA甲基化調(diào)控因子），可用于癌癥和血液疾病治療，

用途五：用于合成多巴胺D2部分激動(dòng)劑，用于精神分裂癥的治療，

用途六：用于合成林肯霉素，抗菌，

用途七：用于合成金屬-β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是一類廣譜酶,能夠水解除了單環(huán)茁鄄內(nèi)酰胺以外的幾乎所有茁鄄內(nèi)酰胺類抗生素,給臨床的抗菌治療帶來(lái)了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，從IMP型金屬茁鄄內(nèi)酰胺酶的發(fā)現(xiàn)與分類、分子生物學(xué)特征、產(chǎn)生耐藥的機(jī)制及其抑制劑的研究現(xiàn)狀等方面進(jìn)行論述,以促進(jìn)對(duì)抗耐藥菌的藥物研發(fā)。

針對(duì)此化合物的國(guó)內(nèi)外開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀如下：

4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成已有部分文獻(xiàn)報(bào)道，主要合成路線如下：

1、合成路線一

路線綜述：

該路線以4-羥基哌啶為關(guān)鍵起始原料，通過(guò)其與S-Boc-2-巰基-4,6-二甲基嘧啶反應(yīng)，得到N-?Boc-4-羥基嘧啶。在三乙胺作用下，與對(duì)甲苯磺酰氯室溫反應(yīng)，生成目標(biāo)化合物4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯。該方法操作簡(jiǎn)單，收率也較高，不足之處在于原料4-羥基哌啶和2-巰基-4,6-二甲基嘧啶價(jià)格均較貴，

參考文獻(xiàn)：

[5]?EP0278621

[6]?WO2005097760

[7]?2006108965

[8]?2007102883。

2、合成路線二

路線綜述：

該路線以4-羥基嘧啶為關(guān)鍵起始原料，經(jīng)催化劑鈉還原后再與BOC酸酐反應(yīng)得到N-?Boc-4-羥基嘧啶。在三乙胺作用下，與對(duì)甲苯磺酰氯室溫反應(yīng)，生成目標(biāo)化合物4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯。該方法不足之處在于催化收率低，原料4-羥基嘧啶在市場(chǎng)上買(mǎi)不到，

參考文獻(xiàn)：

[9]?Journal?of?Medicinal?Chemistry,?45(12),?2432-2453;?2002

[10]?Berichte?der?Deutschen?Chemischen?Gesellschaft,?48,?956-63;?1915

[11]?Journal?of?Polymer?Science,?40,?377-87;?1959

[12]?2007030366

[13]?2008138939。

3、合成路線三

路線綜述：

該路線以4-羥基哌啶為關(guān)鍵起始原料，通過(guò)與BOC酸酐反應(yīng)得到N-?Boc-4-羥基嘧啶。在三乙胺作用下，與對(duì)甲苯磺酰氯室溫反應(yīng)，生成目標(biāo)化合物4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯。該路線簡(jiǎn)單，方法多樣，收率大多較高，

參考文獻(xiàn)：

[14]?Synlett,?(4),?379-380;?1998

[15]?Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters,?10(24),?2815-2817;?2000

[16]?WO2001046164,

[17]?Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters,?11(7),?891-894;?2001

[18]?Journal?of?Medicinal?Chemistry,?48(24),?7520-7534;?2005