[發明專利]多取代嘧啶酮類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210053089.9
• 申請日: 2012-03-02
• 公開（公告）號: CN102617487A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 胡利明;胡杰;章彬;王雨捷;曾程初;王小利
• 申請（專利權）人: 北京工業大學
• 主分類號: C07D239/557
• 分類號: C07D239/557;A61P31/18
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 張燕慧

1.由式(I)表示的N-((4-(1-甲基-2-取代芐基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-碳酰基)哌嗪-1-基)烷基)多取代苯甲酰胺類化合物，

其中，R¹表示-H或-Cl，R²表示-H、-Cl、-F、-CH₃或-OH，R³、R⁴表示-OH，R⁵表示-H或-OH，n＝2或3。

2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于R¹表示-H。

3.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于R⁵表示-OH。

4.權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

(a)將鹽酸羥胺與氫氧化鉀在無水甲醇中反應，反應溫度0～30℃，反應1～2小時后，過濾收集濾液，加入取代苯乙腈繼續反應，反應溫度10～70℃，反應時間5～10小時，得到式(II)表示的N′-羥基-2-取代苯基乙脒化合物，

其中，R¹表示-H或-Cl，R²表示-H、-Cl、-F、-CH₃或-OCH₃；

(b)將式(II)化合物溶于三氯甲烷中，加入丁炔二酸二甲酯，在三乙胺作用下反應，式(II)化合物與丁炔二酸二甲酯的物質的量比為1∶1～1.5，反應溫度10～70℃，反應時間2～5小時，得到式(III)表示的2-(1-氨基取代苯基亞乙基氨)氧代丁二烯二酸二甲酯化合物，

其中，R¹、R²表示的基團同步驟(a)所述；

(c)將式(III)化合物在二甲苯中反應，反應溫度100～150℃，反應時間10～20小時，得到式(IV)表示的5，6-二羥基-2-取代芐基嘧啶-4-甲酸甲酯化合物，

其中，R¹、R²表示的基團同步驟(a)所述；

(d)將式(IV)化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸鉀和碘甲烷，反應溫度10～40℃，反應時間10～20小時，得到式(V)表示的1-甲基-2-取代芐基-5-甲氧基-6-氧代嘧啶-4-甲酸甲酯化合物，

其中，R¹、R²表示的基團同步驟(a)所述；

(e)將式(V)化合物與氫氧化鉀在乙醇中反應，式(V)化合物與氫氧化鉀的物質的量比為1∶1～4，反應溫度10～40℃，反應0.5～2小時后，加酸至pH＝2～4，得到式(VI)表示的1-甲基-2-取代芐基-5-甲氧基-6-氧代嘧啶-4-甲酸化合物，

其中，R¹、R²表示的基團同步驟(a)所述；

(f)以式(VII)表示的取代苯甲酰氯和以式(VIII)表示的氯代烷基胺的鹽酸鹽于三乙胺存在條件下在二氯甲烷中反應，反應溫度0～40℃，反應時間10～20小時，得到式(IX)表示的N-氯代烷基取代苯甲酰胺化合物，

其中，R³、R⁴表示-OCH₃，R⁵表示-H或-OCH₃，n＝2或3；

(g)將式(IX)化合物與哌嗪于三氯甲烷中在碳酸鉀以及催化劑碘化鉀作用下反應，反應溫度40～90℃，反應時間8～16小時，得到式(X)表示的N-哌嗪基烷基取代苯甲酰胺化合物，

其中，R³、R⁴、R⁵表示的基團及n的取值同步驟(f)所述；

(h)將式(X)化合物與式(IV)化合物于縮合劑N，N′-羰基二咪唑作用下，在N，N-二甲基甲酰胺中反應，式(X)化合物與式(VI)化合物的物質的量比為1∶1～2，反應溫度0～40℃，反應時間8～16小時，得到式(XI)表示的N-((4-(1-甲基-2-取代芐基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-碳酰基)哌嗪-1-基)烷基)-3，4-二甲氧基-5-取代苯甲酰胺化合物，

其中，R¹、R²表示的基團同步驟(a)所述，R³、R⁴、R⁵表示的基團及n的取值同步驟(f)所述；

(i)將式(XI)化合物在N，N-二甲基甲酰胺中與溶于二氯甲烷的脫保護試劑三溴化硼反應，反應時間1～5小時，反應溫度0～40℃，再進行水解脫去烷基，水解溫度0～40℃，反應時間2～10小時，得到式(I)表示的N-((4-(1-甲基-2-取代芐基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-碳酰基)哌嗪-1-基)烷基)多取代苯甲酰胺化合物，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵表示的基團及n的取值同權利要求1所述。