[發明專利]甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法

無效

• 申請號: 201210052822.5
• 申請日: 2012-03-02
• 公開（公告）號: CN102617549A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 何茂群;李偉;王洛玉;邵偉;范玉峰
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C309/04;C07C303/44
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

技術領域

本發明涉及一種甲磺酸伊馬替尼晶型的制備方法，具體涉及一種甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法。

背景技術

甲磺酸伊馬替尼(即4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽)β晶型的制備及其應用，尤其是作為抗腫瘤劑的應用已經記載于CN?1134430C中。

瑞士諾華制藥有限公司選擇β晶型的甲磺酸伊馬替尼作為生產片劑的原料，這種晶型具有較好的流動性，還具有在140℃以下熱力學更穩定的優點，吸濕性相對較小，因此更易于貯存和加工。但是，目前的β晶型的甲磺酸伊馬替尼在制備過程中需要引入晶種來引發結晶，結晶時間長，工藝復雜，且收率不高。

發明內容

本發明的目的是提供一種甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法，能夠在不引入β-晶型作為晶種的條件下，通過簡便的工藝制得β晶型的甲磺酸伊馬替尼。

本發明所述的一種甲磺酸伊馬替尼β晶型的制備方法，將無定型的甲磺酸伊馬替尼或其它晶型的甲磺酸伊馬替尼溶解在甲醇和乙腈的混合溶劑中，在-30～82℃條件下保溫結晶，結晶時間為2～48h，得到甲磺酸伊馬替尼β晶型。

其中，優選按照5～30ml/g的標準，將無定型的甲磺酸伊馬替尼或其它晶型的甲磺酸伊馬替尼溶解在甲醇和乙腈的混合溶劑中。

甲醇和乙腈的混合溶劑中，甲醇優選占混合溶劑總體積的5～99％，更優選為10～40％。本發明在混合溶劑中加入乙腈，能夠使結晶更穩定，并且縮短結晶的時間，乙腈的加入量越多，時間越短，大大提高了生產效率。

所述的結晶溫度優選為20～60℃。

所述的結晶時間優選為2～6h。

本發明制備得到的甲磺酸伊馬替尼β晶型的熔點低于217℃，該熔點定義為差示掃描量熱分析中開始熔融的溫度。如附圖3所示。

本發明制備得到的甲磺酸伊馬替尼β晶型在下述折射角2θ下，其X-射線衍射圖中的譜線具有的相對譜線強度為20或更高：9.5°(33)，13.7°(53)，17.2°(97)，17.9°(76)，19.8°(51)，20.3°(100)，20.8°(92)，21.8°(63)，22.5°(34)，23.5°(37)，29.5°(38)，30.6°(25)，括號中的數字為相對譜線強度。如下表所示，本發明制備得到的甲磺酸伊馬替尼β晶型與瑞士諾華制藥的S0146批甲磺酸伊馬替尼片、專利CN1134430C中的甲磺酸伊馬替尼β晶型三者的X衍射數據，從而驗證本發明制備的甲磺酸伊馬替尼的晶型為β晶型。

本發明的優點在于：制備工藝簡單，不需要引入β-晶型作為晶種，即可制備得到具有較好的流動性，熱力學穩定，吸濕性相對較小，更易于貯存和加工的β晶型的甲磺酸伊馬替尼，更適用于工業化生產。

附圖說明

圖1為S0146批甲磺酸伊馬替尼片(生產廠家：瑞士諾華制藥有限公司)的X射線衍射圖，根據該圖形判斷片劑中甲磺酸伊馬替尼的晶型為β型。

圖2為本發明制備的β晶型的甲磺酸伊馬替尼的X射線衍射圖，根據該圖形判斷甲磺酸伊馬替尼的晶型為β型。

圖3為本發明制備的β晶型的甲磺酸伊馬替尼隨機抽取一份樣品的DSC圖，DSC是一種動態差示量熱法技術，采用這種技術，通過加熱樣品直至使用超敏傳感器檢測出熱量變化，即吸熱或放熱反應，可測定晶體開始熔融的溫度，圖中顯示甲磺酸伊馬替尼開始熔融的溫度為216.2℃。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明做進一步說明。

實施例1：

將6.706g甲磺酸伊馬替尼加入到250ml單口瓶中，加入100ml乙腈攪拌成混懸液，80℃回流狀態下，加入28ml甲醇，得黃色澄清溶液；停止加熱，自然降溫至室溫然后在攪拌狀態下結晶23h；抽濾、濾餅用30ml乙睛沖洗；60℃鼓風干燥，得白色固體4.103g，收率為61.18％。

制得的β晶型的甲磺酸伊馬替尼熔點：216.1～216.8℃。

實施例2：

將5.582g甲磺酸伊馬替尼到250ml單口瓶，加入150ml甲醇使之溶解；減壓蒸除絕大部分甲醇，得黃色油狀物；加入100ml乙腈，并在攪拌下，于60℃下保溫2h；然后自然降至室溫；抽濾，濾餅用20ml乙腈沖洗；60℃鼓風干燥，得白色固體4.728g，收率為84.70％。

制得的β晶型的甲磺酸伊馬替尼熔點：215.3～216.2℃。