[發明專利]一種順鉑超分子膠束前藥的制備方法

無效

• 申請號: 201210052746.8
• 申請日: 2012-03-02
• 公開（公告）號: CN102580113A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 余家會;雍大衛
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/00;A61K33/24;C08G65/48;C08B37/16;C08G69/48;C08G69/16;A61P35/00
• 代理公司: 上海藍迪專利事務所 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

1.一種順鉑超分子膠束前藥的制備方法，其特征在于該方法包括以下具體步驟：

a、制備金剛烷封端聚乙二醇單甲醚mPEG-Ad

先將端氨基聚乙二醇單甲醚溶解于干燥1，2-二氯乙烷中，1g端氨基聚乙二醇單甲醚對應5～10ml?1，2-二氯乙烷,加入1-金剛烷甲酰氯、4-二甲氨基吡啶及吡啶，端氨基聚乙二醇單甲醚與1-金剛烷甲酰氯、4-二甲氨基吡啶、吡啶的摩爾比為1∶5∶5∶5，氮氣保護下，加熱至50～100?℃，保溫8小時，濃縮，在無水乙醚中沉淀，過濾，真空干燥得白色粉末金剛烷封端聚乙二醇單甲醚mPEG-Ad；

b、制備6-位氨基化的β-環糊精β-CD-NH_2???

將β-環糊精與N-溴代丁二酰亞胺和三苯基膦溶解于干燥二甲基甲酰胺中，1g?β-環糊精對應5～10ml二甲基甲酰胺，β-環糊精與N-溴代丁二酰亞胺、三苯基膦的摩爾比為1∶14∶14，氮氣保護下，加熱至60～100?℃，保溫10小時，制得6位全溴代的β-環糊精；用干燥二甲基甲酰胺溶解6位全溴代的β-環糊精，1g?6位全溴代的β-環糊精對應10～20ml二甲基甲酰胺，加入疊氮化鈉，6位全溴代的β-環糊精與疊氮化鈉的摩爾比為1∶10，氮氣保護下，加熱至50～100?℃，保溫24小時，得6位全疊氮化的β-環糊精；將6位全疊氮化的β-環糊精溶于干燥二甲基甲酰胺，1g?6位全疊氮化的β-環糊精對應10～20ml二甲基甲酰胺，加入10～20個當量的三苯基膦還原制得6位全氨基化的β-環糊精β-CD-NH₂；

c、制備β-環糊精-谷氨酸聚合物β-CD-PGL₅

將6位全氨基化的β-環糊精與L-谷氨酸-芐酯環內酸酐溶解于干燥的二甲基甲酰胺中，1g?6位全氨基化的β-環糊精對應50～100ml二甲基甲酰胺，6位全氨基化的β-環糊精與L-谷氨酸-芐酯環內酸酐的摩爾比為1∶35，通氮氣保護，30～50℃保溫48小時，制得β-環糊精-谷氨酸芐酯聚合物；用干燥二甲基甲酰胺溶解，1gβ-環糊精-谷氨酸芐酯聚合物對應20～50ml二甲基甲酰胺，加2mol/L氫氧化鈉溶液，在室溫下攪拌48小時脫去芐酯制得β-環糊精-谷氨酸聚合物β-CD-PGL₅；其中：β-環糊精-谷氨酸芐酯聚合物與NaOH摩爾比為1∶100；

d、組裝順鉑超分子膠束前藥mPEG-Ad/β-CD-PGL₅-CDDP

將β-環糊精-谷氨酸聚合物溶解于干燥二甲基甲酰胺中，1g?β-環糊精-谷氨酸聚合物對應20～50ml二甲基甲酰胺，加入順鉑，避光攪拌24小時，β-環糊精-谷氨酸聚合物與順鉑的摩爾比為1∶15，然后直接加入金剛烷封端聚乙二醇單甲醚，β-環糊精-谷氨酸聚合物與金剛烷封端聚乙二醇單甲醚的摩爾比1∶1，攪拌24小時，透析、凍干形成順鉑超分子膠束前藥mPEG-Ad/β-CD-PGL₅-CDDP。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述透析、凍干是指：選擇截留分子量為1000～3500的透析袋將過濾后的反應液置于去離子水中透析60～80?h后冷凍干燥。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所得順鉑超分子膠束前藥的膠束粒徑為50-150nm，載藥量在5%～25%之間。