[發(fā)明專利]一種用于制備阿維莫潘的新中間體及其制備方法和用其制備阿維莫潘的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210052389.5
• 申請日: 2012-03-02
• 公開（公告）號: CN103288716A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張波;張桂森;楊蕊;馬彥琴;楊相平
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D211/22
• 分類號: C07D211/22
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種用于制備阿維莫潘的新中間體及其制備方法和用其制備阿維莫潘的方法。

背景技術(shù)

阿維莫潘(alvimopan)化學(xué)名稱為[[2(S)-[[4(R)-(3-羥基苯基)-3(R)-4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸，該藥是由GSK與adolor公司聯(lián)合開發(fā)的，并于2008年5月20日由美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，其商品名為Entereg，用于于加快大腸或小腸部分切除吻合術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)時間。它是一種高選擇性的外周μ型阿片受體拈抗劑。

目前國內(nèi)公開的阿維莫潘的制備方法有：

專利CN1065455A發(fā)明專利中公開了一種哌啶衍生物的制備方法，該方法以3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶與2-芐基丙烯酸乙酯為起始原料，經(jīng)過Michael加成、水解、縮合、手性柱層析、水解五步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，該方法的優(yōu)點是反應(yīng)步驟相對較短、各步反應(yīng)條件較為溫和；缺點是各步反應(yīng)產(chǎn)物都是漿狀物，中間體的分離純化以及中間體的分離都需要通過柱層析的方法制備，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

專利CN?1988805A的方法是以3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶與丙烯酸甲酯為起始原料，經(jīng)過加成、烷基化、拆分、水解、縮合、水解共六步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物，該方法解決了專利CN1065455A中無法實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)難題，而且步驟較短，但是缺點在于烷基化反應(yīng)制備過程中必須使用二異丙基氨基鋰(LDA)為堿化試劑，且需要在低溫(-50～-40℃)、絕對無水條件先進(jìn)行，反應(yīng)條件比較苛刻，并且該化合物是強(qiáng)堿，具有腐蝕性，必須在氮氣保護(hù)下、低溫、密閉保存，因此該方法也不利于工業(yè)生產(chǎn)。

基于以上阿維莫潘合成方法所存在的局限性，需要提供一種阿維莫潘新的合成方法，使其具有工藝操作簡便，易于工業(yè)化等優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，提供一種阿維莫潘的新中間體式I化合物及化合物I的制備方法。

本發(fā)明的另一目的是提供式I化合物的應(yīng)用，及其用于制備阿維莫潘的方法。該方法利用式I化合物為中間體進(jìn)一步合成阿維莫潘，具有條件溫和(無須使用二異丙基氨基鋰(LDA)為堿化試劑、低溫(-50～-40℃)、無水、氮氣保護(hù)等苛刻反應(yīng)條件)，中間體易于分離(無需通過柱層析)、終產(chǎn)物純度高、收率高、適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

本發(fā)明的目的可通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)：一種阿維莫潘的新中間體式I化合物，其化學(xué)名稱為2-[((3R，4R)-4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基)甲基]-3-苯基丙烯酸酯，該化合物具有如下結(jié)構(gòu)：

式I中：R¹為氫、C2-C4的烯基、C1-C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基，R²為氫或鹵素。

其中，所述的R²優(yōu)選氫、溴或氯。

所述的C2-C4的烯基優(yōu)選烯丙基。

所述的C1-C5的烷基為甲基、乙基、丙基、丁基或戊基，進(jìn)一步優(yōu)選甲基或乙基。

所述的取代或者未取代的芳基優(yōu)選鹵取代苯基，烷基或烷氧基取代的苯基，芐基或苯基；進(jìn)一步優(yōu)選氯苯基、甲苯基、甲氧苯基、芐基或苯基。

所述的芳烷基優(yōu)選苯乙基。

式I表示的2-[((3R，4R)-4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基)甲基]-3-苯基丙烯酸酯更進(jìn)一步優(yōu)選下列化合物：

2-[[(3R，4R)-4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸甲酯；

2-[[(3R，4R)-4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸；

2-[[(3R，4R)-4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-(4-溴苯基)丙烯酸甲酯；

2-[[(3R，4R)-4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸苯酯；

2-[[(3R，4R)-4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-3-苯基丙烯酸芐酯。

式I化合物的制備方法，包括在有機(jī)溶劑中，堿性物質(zhì)存在下，將式II所示化合物與式III所示化合物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)來制備式I化合物；