[發明專利]一種新化合物、其藥物組合物、其制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201210052323.6
• 申請日: 2012-03-01
• 公開（公告）號: CN103288913A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 孫從新;鄒磊;冀蕾;鄭禮;張繼昌;沙正堯
• 申請（專利權）人: 中國醫藥研究開發中心有限公司
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;C07H15/256;C07H1/00;A61K31/704;A61P9/12;A61P35/00;A61P1/16;A61P3/06
• 代理公司: 北京尚誠知識產權代理有限公司 11322
• 代理人: 魯兵

1.一種新化合物，為式(I)所示齊墩果酸氨基葡萄糖苷及其藥學上可接受的鹽：

式I。

2.根據權利要求1所述的化合物，其特征是，所述的鹽包括藥學上可接受的無機酸鹽、有機酸鹽、堿金屬鹽及銨鹽等。

3.根據權利要求1或2所述的化合物，其特征是，所述鹽如式II所示：

式II

其中，R₁為無機酸，如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等；有機酸，如具有低級烷基磺酸(如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸等)，具有芳基的磺酸(如苯磺酸或對甲苯磺酸等)，有機羧酸(如乙酸、丙酸、丁酸、富馬酸、酒石酸、草酸、丙二酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡萄糖酸、乳酸及檸檬酸等)；R₂為堿金屬(如有鉀、鈉、鈣、鎂、鋰)及銨等。

4.根據權利要求1或2或3所述的化合物，其特征是，優選為齊墩果酸氨基葡萄糖苷的硫酸鹽、鉀鹽、鈉鹽等。

5.根據權利要求1或2或3或4所述的化合物，其特征是，為任一以下結構的齊墩果酸氨基葡萄糖苷的鹽：

6.一種藥物組合物，包括權利要求1至5任一所述化合物及藥學上可接受的輔料。

7.根據權利要求6所述藥物組合物，其特征在于，為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、懸浮液、糖漿、口腔含片、舌下含片、注射劑、軟膏劑、栓劑、吸入劑等。

8.權利要求1至5任一所述化合物或權利要求6或7所述的組合物在制備治療高血壓藥物、抗腫瘤藥物、保肝藥物或降血脂藥物中的用途。

9.權利要求1至5任一中式I表示的齊墩果酸氨基葡萄糖苷的制備方法，包括以下步驟：

(1)鹽酸氨基葡萄糖與醋酐反應制得式2所示乙酰化中間體；

(2)式2所示乙酰化中間體引入鄰苯二甲酸酐保護基得到式3所示中間體；

(3)在醋酸肼的條件下，將式3所示中間體的1-位選擇性脫掉乙酰基形成式4所示中間體；

(4)在DBU催化下式4所示中間體與三氯乙腈反應制得式5所示三氯乙酰亞胺酯糖基供體；

(5)齊墩果酸引入芐基制得式6所示齊墩果酸芐酯；

(6)式6所示齊墩果酸芐酯與式5所示三氯乙酰亞胺酯糖基供體進行糖苷化反應制得式7所示中間體；

(7)將式7所示中間體脫掉芐基得到式8所示中間體；

(8)脫掉式8所示中間體氨基葡萄糖環上的保護基即得式I所示的齊墩果酸氨基葡萄糖苷化合物。

10.權利要求4中齊墩果酸氨基葡萄糖苷藥學上可接受的鹽的制備方法，包括權利要求9所述步驟(1)至(8)，還包括以下步驟：

(9)成鹽：將溶于乙醇中的KOH或NaOH加入齊墩果酸氨基葡萄糖苷，攪拌下加熱回流反應，冷至室溫，減壓濃縮蒸出乙醇；攪拌下滴加入乙腈，抽濾，干燥得到的白色固體即為齊墩果酸氨基葡萄糖苷鉀鹽或鈉鹽；或

攪拌下向齊墩果酸氨基葡萄糖苷甲醇溶液中滴加飽和濃硫酸至pH＝2-3，攪拌下滴加入乙腈，抽濾，干燥得到的白色固體即為齊墩果酸氨基葡萄糖苷硫酸鹽。