[發(fā)明專利]用于治療肺動(dòng)脈高血壓的羅氟司特

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210050741.1
• 申請(qǐng)日: 2006-04-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102614176A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·博梅;A·哈特澤爾曼;D·馬克斯;C·舒特;H·特諾;S·埃達(dá)希比;S·阿諾特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 奈科明有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): A61K31/44
• 分類號(hào): A61K31/44;A61K45/06;A61P9/12;A61P11/00
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉辛;李炳愛(ài)

本申請(qǐng)是2006年4月12日提交的題為“用于治療肺動(dòng)脈高血壓的羅氟司特”的國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?00680013022.5(PCT/EP2006/061557)的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及羅氟司特(Roflumilast)、其藥學(xué)可接受的鹽、氮-氧化物和氮-氧化物藥學(xué)可接受的鹽用于預(yù)防性或治愈性治療肺動(dòng)脈高血壓的用途。

此外，本發(fā)明涉及羅氟司特、其藥學(xué)可接受的鹽、氮-氧化物和氮-氧化物藥學(xué)可接受的鹽與PDE5抑制劑的組合；以及包含這些組合的藥物組合物、組合產(chǎn)品和藥盒在治療肺動(dòng)脈高血壓中的用途。

發(fā)明的背景

在國(guó)際專利申請(qǐng)WO9837894中，公開(kāi)了磷酸二酯酶抑制劑與腺苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑或鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑的組合物特別用于治療肺動(dòng)脈高血壓。在國(guó)際專利申請(qǐng)WO9509636中，公開(kāi)了治療肺動(dòng)脈高血壓的方法，包括氣管內(nèi)或支氣管內(nèi)給個(gè)體施用有效量的選自環(huán)核苷酸、磷酸二酯酶抑制劑、氧化亞氮前體、氧化亞氮供體和氧化亞氮類似物的藥物，從而降低肺循環(huán)血管阻力。在Cardiovasc.Rev&Rep?2002；23，pp?274-279中，Martin?R.Wilkins等人回顧了磷酸二酯酶抑制劑在治療肺動(dòng)脈高血壓中的用途。在Am?J?Physiol?Lung?Cell?Mol?Physiol?288：L103-L115，2005中，公開(kāi)了cAMP磷酸二酯酶抑制劑增強(qiáng)了前列腺環(huán)素類似物對(duì)缺氧性肺血管重構(gòu)的作用。在Current?Opinion?in?Investigational?Drugs?2005?6(3)，pp283-288中，Wang?D等人描述了使用PDE4抑制劑用于抗高血壓治療的新方法。在Current?Opinion?in?Investigational?Drugs?2002?3(8)中，Reid?P描述了羅氟司特在體內(nèi)代謝為羅氟司特-N-氧化物，這兩個(gè)化合物在大多數(shù)試驗(yàn)條件下作用方式相似。在國(guó)際專利申請(qǐng)WO03070279中，公開(kāi)了包含PDE4抑制劑(舉一個(gè)唯一的例子是含有羅氟司特的組合物)的口服劑型用于治療或預(yù)防包括COPD在內(nèi)的被認(rèn)為通過(guò)使用PDE4抑制劑可治療或可預(yù)防的所有疾病。

肺動(dòng)脈高血壓(PH)的定義為休息時(shí)肺動(dòng)脈平均壓(PAP)＞25mm?Hg或者運(yùn)動(dòng)時(shí)＞30mm?Hg。根據(jù)European?Society?of?Cardiology在2004年發(fā)表的目前診斷和治療肺動(dòng)脈高血壓的指導(dǎo)方針(Eur?Heart?J?25：2243-2278；2004)，PH的臨床形式分為(1)肺動(dòng)脈高血壓(PAH)，(2)與左心疾病相關(guān)的PH，(3)與肺呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧相關(guān)的PH，(4)慢性血栓形成和/或栓塞疾病引起的PH，(5)其他起源(例如肉樣瘤病)的PH。第(1)組包括例如特發(fā)性和家族性的PAH以及結(jié)締組織病(例如硬皮病、CREST)、先天性全身性肺分流(congenital?systemic?to?pulmonary?shunts)、門靜脈高血壓、HIV、攝取藥物和毒素(例如?anorexigens)引起的PAH。在COPD中出現(xiàn)的PH分入第(3)組。小肺動(dòng)脈(直徑小于500μm)的肌組織化被廣泛地公認(rèn)為PAH的一般病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(第1組)，然而，它還可出現(xiàn)在其他形式的PH中，例如基于COPD或血栓形成和/或血栓栓塞性疾病的PH。PH的其它病理解剖特征是以(肌)成纖維細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖、細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度增殖、內(nèi)皮損傷和/或增殖和血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為基礎(chǔ)的內(nèi)膜增厚。末梢肺動(dòng)脈脈管系統(tǒng)重構(gòu)導(dǎo)致肺循環(huán)血管阻力增加、連續(xù)性右心衰竭和死亡。同時(shí)背景治療和更加普通的措施例如口服抗凝血藥、利尿劑、地高辛和氧供應(yīng)仍然列于當(dāng)前的指導(dǎo)方針中，但不期望這些治療干擾肺動(dòng)脈重構(gòu)的原因和機(jī)制。一些PAH患者也可受益于Ca++-拮抗劑，特別是那些對(duì)血管擴(kuò)張劑響應(yīng)激烈的患者。過(guò)去十年中發(fā)展的創(chuàng)新性治療方法認(rèn)為分子畸變尤其增加了內(nèi)皮素-1形成，減少了前列腺環(huán)素(PGI₂)產(chǎn)生和消弱了PAH脈管系統(tǒng)中的eNOS活性。通過(guò)ETA-受體起作用的內(nèi)皮素-1對(duì)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞是促有絲分裂的，促發(fā)了急性血管收縮。在證明改善了臨床端點(diǎn)例如平均PAP、PVR或6分鐘步行測(cè)驗(yàn)之后，口服ETA/ETB-拮抗劑波生坦近來(lái)被批準(zhǔn)在EU和美國(guó)用于治療PAH。然而，波生坦增加了肝酶，并且常規(guī)的活體試驗(yàn)是強(qiáng)制性的。目前選擇性的ETA拮抗劑如sitaxsentan或ambrisentan都在詳細(xì)審查之中。