[發明專利]一種光學活性吲哚衍生物及其合成方法和應用

無效

• 申請號: 201210048595.9
• 申請日: 2012-02-29
• 公開（公告）號: CN102617443A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 胡文浩;邱晃;張丹;翟昌偉;馬超群;楊琍蘋
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D209/24
• 分類號: C07D209/24;C07D209/18;C07D209/22;C07D209/30;C07D409/06;C07F7/10;A61K31/405;A61K31/695;A61P35/00;A61P31/00;A61P31/10
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于合成醫藥、化工領域，主要涉及一種光學活性吲哚衍生物及其合成方法和應用。

背景技術

具有光學活性的吲哚衍生物在自然界廣泛存在，是構建天然產物和藥物的重要骨架結構。具有光學活性的吲哚衍生物也可用于合成眾多抗腫瘤藥物，抗生素，抗真菌藥物。如輝瑞公司報道的UK-350,926，UK-350,862。目前，還沒有一種有效的構建高對應選擇性此類化合物的方法（Adv.?Synth.?Catal.?2011,?353,?2939?–?2944）。

本發明克服了現有技術合成方法中所存在的缺點，提出一種光學活性吲哚衍生物及其合成方法和應用。本發明方法具有原料簡單易得、操作方法簡單方便等有益效果。利用本發明合成方法能夠高收率得到高非對映選擇性高對映選擇性吲哚衍生物。本發明合成得到的光學活性吲哚衍生物具有高效原子經濟性，高選擇性，高收率等優點。本發明得到的光學活性吲哚衍生物可作為活性分子前體適用于醫藥化工領域的廣泛應用，例如用于抗腫瘤藥物，抗生素，抗真菌藥物等的制備應用。

發明內容

本發明提出了一種光學活性吲哚衍生物的合成方法，以重氮化合物、吲哚衍生物為原料，以醋酸銠、手性磷酸為催化劑，以有機溶劑為溶劑，4?分子篩為吸水劑，經過一步反應，得到所述光學活性吲哚衍生物，如下反應式（I）所示：

其中，

R₁包括氫，烷基，烷氧基，芳基，鹵素，硝基；

R₂、R₄分別包括芳基，雜環，烷基；

R₃包括芳基，雜環；所述芳基包括苯基，對甲氧基苯基，對溴苯基，對氯苯基，鄰氯苯基，間氯苯基；所述雜環包括2-噻吩，3-噻吩，2-呋喃，2-苯并噻吩。

其中，所述手性磷酸結構如下式（1）所示，

（1）

其中，Ar為2,4,6-三異丙基苯基。

其中，所述方法中原料及催化劑的摩爾比為重氮化合物：吲哚衍生物：醋酸銠：手性磷酸=2:?1:?0.01:?0.02~1:2:?0.001:?0.001。

其中，所述方法包括以下步驟：先將所述吲哚衍生物、醋酸銠、手性磷酸、4??分子篩溶于所述有機溶劑中，在-10~50°C下，加入所述重氮化合物的有機溶劑溶液，反應得到所述光學活性吲哚衍生物。

其中，將反應得到的所述光學活性吲哚衍生物進行分離純化。進一步地，所述分離純化是用體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:100~1:40的溶液進行柱層析。

其中，所述4?分子篩投料量為4~10mg/mmol，其中，所述有機溶劑包括氯代烷烴，醚類，甲苯，二甲苯。

根據本發明合成方法所得到的光學活性吲哚衍生物，如下結構式（2）所示：

（2）

其中，R₁包括氫，烷基，烷氧基，芳基，鹵素，硝基；

R₂、R₄分別包括芳基，雜環，烷基；

R₃包括芳基，雜環；所述芳基包括苯基，對甲氧基苯基，對溴苯基,?對氯苯基，鄰氯苯基，間氯苯基；所述雜環包括2-噻吩，?3-噻吩，?2-呋喃，2-苯并噻吩。

本發明的目的是尋求一種由簡單易得的原料，通過高收率制備出如結構式（2）表示的一系列的高對映選擇性的吲哚衍生物的新型化合物。本發明通過以重氮化合物、吲哚衍生物為原料，以醋酸銠催化的三組分反應，一步法制備出一系列具有光學活性吲哚衍生物的新型化合物。本發明設計合成的具有光學活性的吲哚衍生物的反應方程式如下式（I）所示：

其中，R₁包括氫，烷基，烷氧基，芳基，鹵素，硝基；

R₂、R₄分別包括芳基，雜環，烷基；

R₃包括芳基，雜環；所述芳基包括苯基，對甲氧基苯基，對溴苯基,?對氯苯基，鄰氯苯基，間氯苯基；所述雜環包括2-噻吩，3-噻吩，2-呋喃，2-苯并噻吩。

本發明得到的光學活性吲哚衍生物可作為活性分子前體適用于醫藥化工領域的廣泛應用，例如用于抗腫瘤藥物，抗生素，抗真菌藥物等的制備應用。

本發明所提出的一種具有光學活性的吲哚衍生物的化學合成方法，以重氮化合物、吲哚衍生物為原料，以手性小分子催化劑和金屬路易斯酸催化劑為催化劑，有機溶劑為溶劑，經過一步反應得到產物。