[發明專利]一種孟魯司特鈉組合物

有效

• 申請號: 201210047842.3
• 申請日: 2012-02-28
• 公開（公告）號: CN102552921A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 徐卓業;鮑曉芳;馬愛軍;郝建華
• 申請（專利權）人: 南京正科制藥有限公司
• 主分類號: A61K47/32
• 分類號: A61K47/32;A61K31/47;A61P11/06;A61P11/02;A61P37/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥制造領域，具體涉及一種孟魯司特鈉組合物，可用于成人及兒童哮喘和過敏性鼻炎哮喘綜合癥的預防和長期治療。

背景技術

哮喘(bronchial?asthma)是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞參與的慢性氣道炎癥，在易感者中此種炎癥可引起反復發作的喘息、氣促、胸悶和(或)咳嗽等癥狀，多在夜間和(或)凌晨發生，氣道對多種刺激因子反應性增高。但癥狀可自行或經治療緩解。哮喘是目前全球最常見的慢性疾病之一，據估計，全球每20個人中就有1個患有哮喘，約計3億人。估計中國哮喘患者近2000萬。哮喘是近年來十分引人關注的全球公共健康問題，也是兒童期最常見的慢性疾病，如不積極治療，兒童哮喘中約1/3-1/2的人可遷延至成人。現在很多國家哮喘發病率超過10％，我國哮喘近年來持續增長，發病情況不容樂觀。中國兒科哮喘協作組于1988-1990年抽樣調查中國0-14歲兒童哮喘的患病率為0.11-2.03％，平均0.91％。時隔20年后2010年再次進行同樣調查，初步摸清了我國城市兒童哮喘“二年患病率”(近兩年有哮喘發作的比例)為0.8-5.34％，全國平均為1.92％。

哮喘發作時的嚴重程度輕重不一，輕者僅表現一過性的咳喘憋悶，常在夜間或運動后出現，能自行緩解，常常被家長忽視。嚴重哮喘發作可能導致一些急性并發癥，譬如：缺氧、肺氣腫、氣胸、呼吸衰竭或心臟衰竭；小年齡患兒長期反復哮喘會出現生長發育障礙；反復哮喘若未經長期控制治療，會導致氣道結構上的變形，出現不可逆轉的氣道阻塞，進展成為慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)或肺源性心臟病(肺心病)。慢性持續性哮喘使得患兒生活質量嚴重受損，難以參加正常的體育活動；耽誤患兒上學及家長工作；部分患兒若缺乏正確引導，會為哮喘而感到自卑和害羞，影響孩子的心理發育。

孟魯司特鈉作為新一代的強選擇性白三烯受體拮抗劑，適用于1歲及1歲以上兒童和成人哮喘的預防和長期治療，由于其應用范圍較廣，服用方便，已經得到臨床醫師的廣泛認同及臨床應用。孟魯司特鈉不僅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等諸多方面也有重要的應用價值。孟魯司特納對CysLT1受體有高度的親和性和選擇，能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4與CysLT1受體結合所產生的生理效應而無任何受體激動活性。孟魯司特鈉耐受性良好，副作用較輕微，通常不需中止治療。臨床試驗表明，孟魯司特鈉治療效果并未發現致癌性和致突變性。

孟魯司特鈉分子的末端碳原子上含有一個羥基、兩個甲基和一個苯環，空間位阻很大，孟魯司特鈉在儲存過程中，會在溫度的催化下，逐漸被氧化成孟魯司特甲酮。目前已經上市銷售的孟魯司特鈉制劑有薄膜衣片、咀嚼片及顆粒，但市售樣品中的孟魯司特甲酮的含量偏高，普遍分布在0.3％～1.5％之間。孟魯司特甲酮在體內的代謝途徑與孟魯司特鈉基本相同，孟魯司特甲酮的肝腎毒性較孟魯司特鈉高50倍，因此孟魯司特甲酮的存在會增加孟魯司特鈉臨床用藥的安全性與用藥的風險收益比。控制孟魯司特甲酮的含量是孟魯司特鈉安全用藥的一個迫在眉捷的問題，在孟魯司特鈉現有已公開的技術未有改善上述缺點的建議。

發明內容：

本發明的目的是針對以上不足之處提供了一種孟魯司特鈉組合物。通過此方法可大幅提高孟魯司特鈉對濕、熱穩定性，采用本發明制成的孟魯司特鈉制劑，長期儲存過程中孟魯司特甲酮變化不明顯，避免了孟魯司特鈉降解所造成的藥物損失，減少了制劑中孟魯司特甲酮的含量，降低了藥物的不良反應和臨床用藥的隱患。

孟魯司特鈉結構為(+)-1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]環丙烷乙酸單鈉鹽。

C₃₅H₃₅ClNO₃SNa孟魯司特納151767-02-1

分子式為C₃₅H₃₅ClNNaO₃S。

分子量為608.18。

孟魯司特鈉白色至灰白色的粉末，可溶于甲醇、乙醇和水，但難溶于乙腈。

研究中我們發現，孟魯司特鈉分子的末端碳原子上含有一個羥基、兩個甲基和一個苯環，空間位阻很大，孟魯司特鈉在儲存過程中，會在溫度的催化下，逐漸被氧化成孟魯司特甲酮。