[發(fā)明專利]一種血竭納米藥物結(jié)晶制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210047749.2
• 申請日: 2012-02-29
• 公開（公告）號: CN102579737A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郝吉福;王曉丹;郭豐廣;王建筑;李菲;畢研平
• 申請（專利權(quán)）人: 泰山醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: A61K36/889
• 分類號: A61K36/889;A61K36/896;A61K9/10;A61K9/19;A61P29/00;A61P7/04;A61P17/02
• 代理公司: 泰安市泰昌專利事務(wù)所 37207
• 代理人: 姚德昌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體說是一種血竭納米藥物結(jié)晶制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

血竭，又名麒麟竭，是名貴中藥品種之一，在我國中醫(yī)藥學(xué)中的記載及應(yīng)用已有一千五百多年的歷史。具有活血化瘀、祛腐生肌、止血收斂、消腫止痛等功效，在《本草綱目》中被譽為活血圣藥。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，血竭具有改善微循環(huán)，調(diào)整新陳代謝，增強免疫功能等作用，近年來，隨現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展，對血竭的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用不斷深入和廣泛，揭示出血竭在活血化瘀等諸多方面具有顯著效果，從而使血竭在內(nèi)科、外科、婦產(chǎn)科五官科及皮膚科等領(lǐng)域都有著廣闊的應(yīng)用前景，對血竭藥材的需求數(shù)量進一步增加。然而血竭藥材長期以來均依賴于東南亞等國進口，其來源為棕櫚科植物麒麟竭Daemonorops?draco果實及樹干中的樹脂。雖然隨著云南、廣西等地劍葉龍血樹血竭資源植物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)利用，證實國產(chǎn)血竭與進口血竭在藥理和臨床療效上基本一致，用以作為進口血竭的代用品，但資源仍相對有限，血竭被列為國家保護二類中藥材，因此在臨床使用中受到藥材來源、數(shù)量及價格的限制。

由于中藥血竭幾乎不溶于水的性質(zhì)影響其在胃腸道的溶出和吸收，機體對于血竭的吸收有限，導(dǎo)致生物利用度低，而且飲食狀態(tài)對生物利用度也有很大的影響，所以血竭的藥理活性并沒有得到充分發(fā)揮。常規(guī)的制劑包括散劑和膠囊劑等劑型是以血竭粉末為原料的，雖然每次使用劑量較大，但被人體吸收利用的部分很少，大部分被排除體外，造成資源的極大浪費，也增加消費者的負(fù)擔(dān)。為了提高血竭的吸收和改善生物利用度，節(jié)約資源，國內(nèi)學(xué)者進行了大量的研究工作，如CN200410020562.9公開了一種血竭及血竭總黃酮溶液型制劑及其制備方法；還有學(xué)者將血竭做成磷脂復(fù)合物（見專利CN200410046367.3?）以提高和改善血竭的溶出和吸收；另CN01108510.X公開了一種亞微米血竭微粉的制備方法，但其得到的血竭的平均粒徑為1.69微米。

目前，藥物的不溶性問題已經(jīng)成為新藥研究開發(fā)和提高藥理活性的主要障礙之一，采用傳統(tǒng)的制劑方法往往在口服后不能滿足治療要求的生物利用度，或難以制成供靜脈給藥的制劑，從而大大限制了藥物的應(yīng)用。制劑工作者采取了很多方法來解決這一問題，如使用混合溶劑，采用包合技術(shù)、微粉化或制成靜脈乳劑等。1994年德國學(xué)者Müller等首次提出納米藥物結(jié)晶的概念，納米藥物結(jié)晶是指不用載體材料，只在少量表面活性劑的水溶液中將藥物直接分散制備成的納米膠體給藥系統(tǒng)，它是利用表面活性劑的穩(wěn)定作用，通過粉碎或者控制析晶技術(shù)形成穩(wěn)定的納米膠態(tài)分散體，體系中納米級粒徑的藥物粒子依靠表面活性劑的電荷效應(yīng)或/和立體效應(yīng)穩(wěn)定地混懸在溶液中，其藥物的平均粒徑小于1μm，一般在100-600nm之間。納米藥物結(jié)晶進一步可以制備成適合口服，注射或者采用冷凍干燥技術(shù)解決納米藥晶混懸劑長期貯存不穩(wěn)定的問題，凍干后的納米藥物結(jié)晶加水重建后粒子能恢復(fù)原始粒徑，致密的固體粒子載藥量大，適合大劑量給藥，而且同時高載藥量可減少給藥體積，既可以提高溶出度也可以提高溶解度，還可以增加黏附性，能解決許多與口服生物利用度低相關(guān)的問題，形成亞穩(wěn)定型或無定形以及消除粒子大小差異產(chǎn)生的過飽和現(xiàn)象使物理化學(xué)穩(wěn)定性得以提高。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種血竭納米藥物結(jié)晶制劑，在該制劑中血竭是以納米藥物結(jié)晶的形式存在，可以提高血竭的生物利用度，減少藥物有效使用的劑量，從而起到節(jié)約血竭資源的目的；本發(fā)明還提供了上述血竭納米藥物結(jié)晶制劑的制備方法，根據(jù)參數(shù)要求可采用常規(guī)的工藝設(shè)備制備實現(xiàn)，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種血竭納米藥物結(jié)晶制劑，包含有血竭、穩(wěn)定劑和混合溶劑，所述穩(wěn)定劑包括表面活性劑和助懸劑，各組分的重量配比如下：

血竭0.01～5.0g；表面活性劑0.01～2.0g；助懸劑0.002～1.0g；混合溶劑0.01～5.0g。

作為優(yōu)選，所述各組分的重量配比如下：

血竭0.1～2.0g；表面活性劑0.1～1.0g；助懸劑0.02～0.3g；混合溶劑0.1～2.0g。

所述表面活性劑選自脂肪酸甘油酯、多元醇型非離子表面活性劑、聚氧乙烯型非離子表面活性劑、泊洛沙姆188、卵磷脂中的一種或多種，優(yōu)選泊洛沙姆188或/和卵磷脂。

所述泊洛沙姆188為一種O/W型乳化劑，是目前用于靜脈注射用乳劑的極少數(shù)合成乳化劑之一，具有無毒、無抗原性、無致敏性、無刺激性，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定及不引起溶血的優(yōu)良性質(zhì)，制備的乳劑能夠耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩(wěn)定性。