[發明專利]含取代苯烷基的嘌呤類化合物和制備方法及應用

有效

• 申請號: 201210047188.6
• 申請日: 2012-02-28
• 公開（公告）號: CN102675315A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 劉水冰;石天堯;招明高
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: C07D473/00
• 分類號: C07D473/00;C07D239/30;C07D239/36;C07D239/42;A61K31/52;A61P25/22;A61P25/24
• 代理公司: 西安文盛專利代理有限公司 61100
• 代理人: 佘文英

1.一種含取代苯烷基的嘌呤類化合物，其特征是具有如下結構通式(I)：

其中R₁、R₂、R₃選自烷基、烷酰基、羥基或氫，n為1至3的正整數。

2.如權利要求1所述的含取代苯烷基的嘌呤類化合物，其特征在于：R₁、R₂、R₃為氫，n為1。

3.權利要求1所述的含取代苯烷基的嘌呤類化合物的制備方法，其特征是合成步驟如下：

(1)中間產物3，4-二氫-4-羰基-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成

鹽酸苯甲脒與2-乙氧基甲烯基丙二酸二乙酯成嘧啶環得到3，4-二氫-4-羰基-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯；

(2)中間產物4-氯-2-苯基嘧啶-5羧酸乙酯的合成

3，4-二氫-4-羰基-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯氯化得到4-氯-2-苯基嘧啶-5羧酸乙酯；

(3)中間產物N-(5-乙氧甲酰-2-苯基-4嘧啶基)氨基乙酸的合成

4-氯-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯和氨基乙酸縮合得到N-(5-乙氧甲酰-2-苯基-4嘧啶基)氨基乙酸；

(4)中間產物4-(N-苯甲基-N-乙基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成

N-(5-乙氧甲酰-2-苯基-4嘧啶基)氨基乙酸在六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(BOP)催化下與N-乙基芐胺反應得到4-(N-苯甲基-N-乙基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯；?

(5)中間產物4-(N-苯甲基-N-乙基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸的合成

4-(N-苯甲基-N-乙基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯在堿性條件下水解得到4-(N-苯甲基-N-乙基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸；

(6)中間產物7，8-二氫-8-氧代-2-苯基-N-乙基-N-苯甲基-9H-嘌呤-9-乙酰胺的合成

4-(N-苯甲基-N-乙基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸經Curtius重排得到7，8-二氫-8-氧代-2-苯基-N-乙基-N-苯甲基-9H-嘌呤-9-乙酰胺；

(7)含取代苯烷基的嘌呤類化合物的合成

7，8-二氫-8-氧代-2-苯基-N-乙基-N-苯甲基-9H-嘌呤-9-乙酰胺在芐基三乙基氯化銨的催化下和取代苯烷基氯反應生成含取代苯烷基的嘌呤類化合物。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，步驟(1)在乙醇和乙醇鈉的條件下進行。

5.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，步驟(2)在三氯氧磷條件下進行。

6.如權利要求3所述的制備方法，其特征是：步驟(3)在乙醇和三乙胺條件下進行。

7.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，步驟(4)在BOP條件下進行，所得產物經硅膠柱層析，流動相為氯仿。

8.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，步驟(5)在堿性條件下發生酯的水解反應得到4-(N-苯甲基-N-乙基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸。

9.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，步驟(5)產物在DPPA催化和加熱條件下直接進行步驟(6)，反應生成7，8-二氫-8-氧代-2-苯基-N-乙基-N-苯甲基-9H-嘌呤-9-乙酰胺。

10.如權利要求3所述的合成方法，其特征是：步驟(7)所述的取代苯烷基氯具有如下結構：?

R₁、R₂、R₃選自烷基、烷酰基、羥基或氫，n為1至3的正整數，在45-55℃條件下發生取代反應，產物經苯重結晶得到含取代苯烷基的嘌呤類化合物。

11.權利要求1所述含取代苯烷基的嘌呤類化合物在治療精神應激障礙疾病中的應用。?